Enfeksiyon ve Bağışıklıkta Demir

tarih: 
Enfeksiyon ve Bağışıklıkta Demir


Iron in Infection and Immunity
James E. Cassat, M.D., Ph.D.1 and Eric P. Skaar, Ph.D., M.P.H.2,*
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3676888/
Cell Host Microbe. Author manuscript; available in PMC 2014 May 15.
Published in final edited form as:
Cell Host Microbe. 2013 May 15; 13(5): 509–519.
doi: 10.1016/j.chom.2013.04.010
PMCID: PMC3676888
NIHMSID: NIHMS470715
PMID: 23684303

 

Aşağıdaki Tercüme Google translator tarafından direk yapılmıştır. Tercümede hatalar olabilir.
Bu durumda sitenin orjinal’ine başvurmanız gerekir. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3676888/
Enfeksiyon ve Bağışıklıkta Demir

soyut

Demir hem insanlar hem de patojenik mikroplar için temel bir besindir. İki oksidasyon durumundan birinde var olma kabiliyetinden dolayı, demir, solunum ve DNA replikasyonu dahil çeşitli hücresel işlemler için ideal bir redoks katalizörüdür. Bununla birlikte, demirin redoks potansiyeli ayrıca toksisitesine de katkıda bulunur, bu nedenle demir konsantrasyonu ve dağılımı dikkatlice kontrol edilmelidir. Neredeyse tüm insan patojenleri tarafından demirin mutlak gereksinimi göz önüne alındığında, doğal bağışıklık sisteminin önemli bir yönü, demirin besin bağışıklık sistemi olarak adlandırılan bir işlemde istilacı mikroplarla sınırlandırılmasıdır. Bu nedenle başarılı insan patojenleri, hastalığa neden olmak için beslenme bağışıklık sistemini aşacak mekanizmalara sahip olmalıdır. Bu derlemede,

I. İnsan sağlığı ve hastalıklarında demir homeostazisinin mekanizmaları

La. İnsan demir homeostazı

Demir, birçok hücresel süreçte kritik fonksiyonları olan insanlar için çok önemli bir besindir. Biyolojik iki oksidasyon durumları arasında geçiş yapmak için yeteneğinde demir kalıntılarının yardımcı: demir (Fe + 2 ) ya da demir (Fe 3+ ). Böylece demir, redoks katalizörü olarak işlev görebilir, elektronları kabul edebilir veya bağışlayabilir. Bununla birlikte, demirin redoks potansiyeli ayrıca aşırı demir yükü koşulları altında hücresel toksisite oluşturur. Reaktif oksijen ara maddeleri normal hücresel homeostazın seyri sırasında üretilir. Bu gibi reaktif oksijen türlerinin varlığında demir, lipitlere, DNA'ya ve proteine ​​zarar veren hidroksil radikalleri oluşturmak için Fenton reaksiyonunu katalize edebilir. Bu nedenle, demirin hem miktarını hem de hücre altı yerini ayarlamak çok önemlidir.
Demir emilimi proksimal duodenumda meydana gelir, emilen demir miktarı demir depolarının yeterliliğine bağlıdır. İnsan demir metabolizması oldukça etkilidir, çünkü yetişkinlerde günde yaklaşık 4 - 5 g toplam vücut demirinin sadece 0,5 - 1 mg'ı kaybedilir ( Nathan ve diğerleri, 2003 ). Oniki parmak bağırsağına varışta ferrik demir, enterositlerin apikal fırça sınırında bulunan ferrik indirgemelerle azalır ( Şekil 1A ). Demirli demir daha sonra iki değerli metal iyon taşıyıcı DMT1 (Nramp2 olarak da bilinir) tarafından enterosite taşınır. Enteroksit içerisine taşındıktan sonra, demir içeren demir, hücresel işlemler için kullanılabilir veya bazolateral membran taşıyıcı ferroportin (FPN1) içinden hücreden çıkabilir ( Abboud ve Haile, 2000 ;Donovan ve diğerleri, 2000 ; McKie ve arkadaşları, 2000 ). Sağlıklı bireylerde, plazmaya salınan neredeyse tüm demir, demir katalizli serbest radikal üretimini sınırlayan ve hedef hücrelere taşınmayı kolaylaştıran, transferine bağlanır. Demir yüklü transferinin hedef hücrelere verilmesi, reseptör aracılı endositozla gerçekleştirilir ( Şekil 1B ). Endozomal asitlenme, demirin salınımını kolaylaştırır ve apotransferrin - transferrin reseptör kompleksi, hücre yüzeyine geri dönüştürülür. Transferrinden salınan ferrik demir, endozomda ferriredüktaz STEAP3 tarafından azaltılır ve daha sonra DMT1 ile sitoplazmaya taşınır ( Nathan ve ark., 2003).). Bu noktadan sonra, demirin kaderi hücresel ihtiyaçlara bağlıdır. Heme biyosentezinde demir, hem metaloenzimler için hem protez grubu olarak hem de hemoglobinin oksijen bağlayıcı kısmı olarak hizmet veren bir tetrapirol molekülü olarak kullanılabilir. Alternatif olarak, demir-sülfür kümelerine, metaloenzimlerde kullanılan redoks kofaktörlerine demir dahil edilebilir. Son olarak demir, hücre içi olarak 4000'den fazla demir atomu depolayabilen küresel bir heteropolimer olan ferritin olarak depolanabilir.


Şekil 1
İnsan demir homeostazı
A) Duodenal enteroksitlere taşınmadan önce, diyet ferrik demir apikal fırça sınırında bulunan ferrik indirgemelerle azaltılır. Demirli demir, DMT1 tarafından hücreye taşınır, daha sonra hücresel işlemler için kullanılabilir, ferritin içinde saklanır veya ferroportin (FPN) yoluyla hücreden çıkar. Hücre dışı demir, transferrin (TF) ile yüksek afinite ile bağlanır. B) Eritroid prekürsörleri, holo-TF'nin transferrin reseptörü (TFR) aracılı endositoz yoluyla demir elde eder ve demir daha sonra DMT1 ile sitoplazmaya taşınır. Sitoplazmik demir daha sonra hem biyosentezinde kullanılmak üzere mitokondriye çekilebilir. C)Makrofajlar, TFR aracılı holo-TF endositozu veya yaşlanan eritrositlerin geri dönüşümü yoluyla demir elde eder. Hem oksijenleri hem de demirin demir, CO ve biliverdin'e bozunmasını katalize eder, ardından demir DMT1 ile sitoplazmaya taşınır. Sitoplazmik demir, hücresel işlemler için kullanılabilir, ferritin içerisinde saklanır veya FPN tarafından makrofajdan taşınır. D) Eritrosit lizizinde salınan hemoglobin veya heme, sırasıyla haptoglobin (HPT) veya hemopexin (HPX) ile temizlenir.
İnsan demiri çoğunluğu, hemoglobinde parçalara ayrılan eritrositlerde bulunur. Her bir hemoglobin tetramerine dört heme molekülü bağlanır. Her bir eritrosit, 280 milyon molekül hemoglobin molekülü içerebilir, bu da hücre başına 1 milyardan fazla atomun demir kapasitesine neden olur ( Nathan ve diğerleri, 2003 ). Hemoglobinin birincil işlevleri, dokulara oksijen verilmesi, karbon dioksit ve karbon monoksitin vücuttan uzaklaştırılması ve vasküler tonun nitrik oksit bağlanması yoluyla düzenlenmesini içerir. Yaşlanan eritrositlerdeki hemoglobin, retiküloendotelyal sistemdeki makrofajlar tarafından titizlikle geri dönüştürülür ( Şekil 1C).). Heme oksijenaz (HO-1) protoporfirin halkasından demir ve karbon monoksit salgılar, böylece biliverdin üretimi ve demirin transferrin veya ferritin havuzlarına geri dönüşü sağlanır.
Demir metabolizması, aşırı demir yükü ile ilişkili hücresel hasarı ve demir eksikliği ile ilişkili anemiyi önlemek için sıkı bir şekilde düzenlenir. Demir seviyeleri, demir metabolizmasıyla ilişkili mRNA kodlayan faktörlerde demir tepki elemanlarına (IRE) bağlanan demir düzenleyici proteinler (IRP1 ve IRP2) tarafından kontrol edilir. IRP aracılı hücresel demir seviyelerinin düzenlenmesine ek olarak, demir metabolizması sistematik olarak düzenlenir. Karaciğerde üretilen bir peptid hormonu olan Hepcidin, çeviri sonrası ferroportini düzenler ve böylece enteroksit absorpsiyonundan sonra demirin plazmaya girmesini kontrol eder. Toplam vücut demir depolarındaki artışlar, daha sonra ferroportinin içselleştirilmesine ve bozulmasına neden olan, hepsidin üretimini tetikler ( Nemeth et al., 2004).). Ferroportin makrofajların yüzeyinde bulunduğundan, hepsidin ayrıca retiküloendotel sistemi tarafından geri dönüşümden sonra demir ihracatını da azaltır.

Ib. Doğuştan gelen bir immün savunma olarak demir sınırlaması

Hipo veya hiperferremi ile ilişkili toksisitenin hafifletilmesine ek olarak, demir dağılımının düzenlenmesi istilacı patojenlere karşı doğuştan gelen bir bağışıklık mekanizması olarak işlev görür. Enfeksiyon yokluğunda bile, insan demiri metabolizmasının bazı yönleri, demirin patojenik mikroorganizmalara neredeyse hiç erişilememesini sağlar. İlk olarak, insanlarda demirin büyük kısmı hücre içi olarak sekestre edilir, eritrositler içerisinde hemoglobin içinde kompleksleşir. Bu nedenle bazı patojenler, eritrositleri eriterek hemoglobini serbest bırakma mekanizmaları geliştirmiş ve sonuçta heme'den demir çıkarmıştır. Bununla birlikte, hemolitik patojenler daha sonra sırasıyla serbest bırakılmış hemoglobin ve hem temizleyen glikoproteinleri barındıran haptoglobin ve hemopexin ile rekabet etmelidir ( Şekil 1D).). İstilacı patojenlere karşı demir varlığını sınırlayan ikinci bir faktör, serbest hücre dışı demirin azlığıdır. Hücre dışı demir, sağlıklı bireylerde tipik olarak demir ile doymuş olarak% 50'den az olan transferrin ile yüksek afinite ile bağlanır. Transferrin bağlama kapasitesi aşıldığında, demir ayrıca albümin, sitrat ve amino asitleri içeren plazmada bir dizi molekül tarafından daha düşük afinite ile şelatlanabilir ( Nathan ve diğerleri, 2003 ).
Enfeksiyon sırasında, ek demir stopaj savunması tahkimatı meydana gelir (Şekil). Enfeksiyonun hipoferremi, seminal çalışmalarda2 Cartwright ve ark. 1940'larda, köpeklerin Staphylococcus aureus ile intramüsküler inokülasyonu üzerine plazma demir seviyelerinde hızlı bir düşüşe dikkat çekti . Benzer bir hipoferremik cevap, steril terebentin ile intravenöz enjeksiyon üzerine kaydedildi ve bu, spesifik bir mikrobiyal ürün yerine, iltihabın, plazma demir seviyelerinin düşmesinden sorumlu olduğunu ortaya koydu ( Cartwright vd., 1946 ). Bu ilk gözlemlerden bu yana, konakçı-patojen etkileşimlerinin sonucu için demir stopajının önemi hakkında çok şey öğrenildi.
Hepcidin, enfeksiyona hipoferremik yanıtın ana orkestratörüdür. Aslında, hepsidin ilk olarak insan idrarında ve kan ultrafiltratında bir antimikrobiyal peptid olarak tanımlandı ( Krause ve diğerleri, 2000 ; Park ve diğerleri, 2001 ). Karaciğerden hedesidin salınması, pro-enflamatuar sitokinler, TLR aktivasyonu ve endoplazmik retikulum katlanmamış protein yanıtının indüksiyonu ile uyarılır ( Şekil 2A ) ( Drakesmith ve Prentice, 2012 ). Karaciğerdeki hepcidin üretimine ek olarak, nötrofiller ve makrofajlar, bulaşıcı maddelere yanıt olarak hepcidini sentezleyerek, enfeksiyon odağında demir kullanılabilirliğinin modülasyonuna izin verir ( Peyssonnaux ve ark. 2006 ).



şekil 2
Doğuştan gelen bir immün savunma olarak demir sınırlaması
A) Enfeksiyon ve iltihaplanma sırasında hepcidin sentezinin düzenlenmesi. B) Pro-enflamatuar sitokinler, DMT1 aracılı demir emiliminin baskılanması ve ferritin sentezinin aktivasyonu ile demir stopaj savunmasını güçlendirir. Hepcidin, demir çıkışını daha da sınırlayan FPN'in içselleştirilmesine ve bozulmasına neden olur. C) Enflamatuar sinyallere cevap olarak, makrofajlar, TFR'yi düzenleyerek demir alımını sınırlar. Demir, IFN-y, TNF-a ve IL-1 tarafından uyarılan bir aktivite olan Nramp1 yoluyla fagosomdan aktif olarak çıkarılır. Bu hareketler, Mtb (kırmızı ile gösterilen) gibi hücre içi patojenlere indirgenmiş demir mevcudiyeti ile sonuçlanır. D)Doğal immün efektörler, lokal laktoferrin (LF), hepcidin ve siderocalin / lipocalin-2 (Lcn2) üretimi yoluyla bulaşıcı odadaki demir kullanılabilirliğini daha da sınırlandırır. Patojenler (yeşil renkle gösterilenler), yan çiçeğin üretilmesiyle demir tutmasını önler.
Enfeksiyona hipoferremik cevapta ayrıca hepsidin bağımsız mekanizmalar aracılık eder. İnterferon-gama, tümör nekroz faktörü-alfa, IL-1 ve IL-6 gibi sitokinler, demir stopajı savunmasını daha da güçlendirmek için demir metabolizmasını modüle eder ( Şekil 2B - C ) ( Nairz ve diğerleri, 2010 ; Weiss, 2005 ).
Hepidin bağımlı ve bağımsız mekanizmalar yoluyla hipoferreminin sistemik olarak uyarılmasının yanı sıra, doğuştan gelen bağışıklık sistemi etkileyicileri, lokal olarak enfeksiyöz odaklarda demiri tutmaktadır ( Şekil 2C-D ). Laktoferrin, transferrin gibi serbest demiri yüksek afinite ile bağlayan bir konakçı glikoproteindir. Mukoz salgıları, mukozal yüzeylerde demir sınırlaması için kurucu bir mekanizma içeren yüksek konsantrasyonlarda laktoferrin içerir. Ek olarak, nötrofillerin spesifik ("ikincil") granülleri, sitokinlere yanıt olarak bulaşıcı bölgelerde salınan laktoferrin içerir ( Masson ve ark. 1969 ). Ayrıca, transferinden farklı olarak, laktoferrin, düşük pH'da demir bağlama kapasitesini korur ve bu nedenle, asidotik enfeksiyöz odaklarda daha etkili bir temizleyici olabilir (Baker ve Baker, 2012 ). Fagositlerin enfeksiyon bölgesinde aktivasyonu ayrıca hücre içi patojenlere demir kullanılabilirliğini de sınırlar ( Şekil 2C ). Örüntü tanıma reseptörü bağlanması ve pro-enflamatuar sitokinler, hücre içi demir taşıyıcı, Nrampl'in ifadesini arttırırken fagositlerin yüzeyinde transferrin reseptörlerinin ifadesini azaltır. Nramp1 (doğal dirençle ilişkili makrofaj proteini-1), erken endozomlardaki demir içeriğini azaltmak için önerilen ve böylece bu bölmedeki hücre içi patojenlerin mevcudiyetini sınırlayan bir çift değerli metal iyon taşıyıcıdır ( Jabado ve diğerleri, 2000 ; Vidal ve ark.,, 1995). Bununla birlikte, Nramp1'in, demirin mikrobiyal büyümeyi kontrol etmek için toksik özelliklerinden yararlanan, geç endozom ve lizozomlara verilmesini kolaylaştırdığı da önerilmiştir ( Zwilling ve ark., 1999 ). Nramp1'deki polimorfizmlerin, Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ' ye daha fazla insan duyarlılığı ile ilişkili olduğu , intraphagosomal demir sınırlamasının önemli bir doğal immün savunması olabileceğini öne sürdüğü bulunmuştur ( van Crevel ve ark., 2009 ).

Ic. Bulaşıcı hastalıklara yatkınlığı artıran demir homeostazı bozuklukları

Aşırı demir metabolizmasının düzenlenmesinin önemi, aşırı demir yükü sendromlarının patolojik sonuçları ile vurgulanır. Aşırı demir yükü çeken bireyler, yalnızca serbest demirin ters redoks kimyasındaki hücresel hasarı yaşamakla kalmaz, aynı zamanda yüksek enfeksiyon riski altındadır. Aşırı demir yüklenmesi, kalıtsal hemokromatozis gibi demir metabolizması genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. Alternatif olarak, aşırı demir yüklenmesi, refrakter anemilere ikincil olabilir veya kronik transfüzyonlardan kaynaklanabilir.
Kalıtsal hemokromatoz, demir metabolizmasına bağlı genlerdeki en az beş farklı mutasyon türünün neden olduğu heterojen bir hastalıktır. Hemokromatoz hastası olan hastalar, kalp ve karaciğer gibi organlarda demir birikintileri geliştirerek oksidatif hasara, karaciğer fonksiyon bozukluğuna ve kardiyomiyopatiye neden olurlar. Hemokromatoz tercihen seri flebotomi ile veya flebotomi mümkün olmadığında demir şelatörleriyle tedavi edilir. Aşırı demir yükü, refrakter anemilere, kronik transfüzyonlara veya kronik karaciğer hastalığına bağlı olarak da ortaya çıkabilir. Beta talasemi ve sideroblastik anemi gibi “demir yüklü” refrakter anemiler, eritroid hiperplazisi, etkisiz eritropoezi ve aşırı demir emilimi ile karakterize edilir. Bu hastalar, hemokromatozisi olan hastalarda gözlenen demirle ilgili organ patolojilerinin çoğunu yaşarlar.
Altta yatan etiyolojiden bağımsız olarak, demirin istilacı patojenlere karşı kullanılabilirliği, aşırı demir yükü sırasında artar ve bu nedenle bu tür bireyler, çeşitli bulaşıcı hastalıklara karşı duyarlılığı arttırır. Hemokromatoz ve talasemiden aşırı demir yüklenmesi olan hastalar , diğerleri arasında , Yersinia spp., Listeria monocytogenes ve Vibrio vulnificus ile enfeksiyona daha yatkındır ( Long ve ark., 2003 ).
Git:

II. Patojenik mikroplarla demir alımı

Ha. Ağırlıklı olarak hücre dışı bakteri patojenleri ile demir alımı

Demir, insanları enfekte eden hemen hemen tüm bakteri türleri için temel bir besindir. Bu nedenle bakteriyel patojenler, insanları başarılı bir şekilde kolonileştirmek için demir stopajı savunmalarının üstesinden gelmek için mekanizmalara sahip olmalıdır. Bu hedefi gerçekleştirmek için kullanılan spesifik stratejiler, büyük ölçüde konukçunun nişine ve mikropun ağırlıklı olarak hücre içi veya hücre dışı bir yaşam tarzı benimsemesine bağlıdır. Bakteriyel patojenler ayrıca, tercih edilen demir kaynağına göre, serbest, konakçı bileşiklere şelatlanmış veya heme ve hemoglobin ile ilişkili olarak farklılık gösterir. Bununla birlikte, bakteriyel patojenler, besin demir ihtiyacını karşılamak için bir veya beş birincil mekanizmaların bir kombinasyonunu kullanır ( Şekil 3 ). Borrelia burgdorferi tarafından kullanılan bir mekanizmaMetalloenzimlerde demir yerine manganez kullanmak, böylece demir toplama sistemlerine duyulan ihtiyacı ortadan kaldırmaktır ( Posey ve Gherardini, 2000 ). Konak demirin edinimi için diğer mekanizmalar, yan fresklerin, hem toplama sistemlerinin, transferrin veya laktoferrin reseptörlerinin ve ferrik veya demir demir taşıyıcıların üretilmesini içerir. İlerleyen bölümlerde, model bakteriyel patojenler, konakçı demir edinimi stratejilerini daha fazla tanımlamak için örnek olarak kullanılmıştır.

Figür 3
Demir edinimi için bakteriyel stratejiler
Bakteriyel patojenler, konakçı demir sınırlamasının üstesinden gelmek için çeşitli stratejiler kullanır. Demir / demir demir taşıyıcıları ve metaloenzimlerdeki manganez ikamesi Borrelia stratejisi gösterilmemiştir. A) Gram pozitif organizmalar, hem ve protein hücrelerinin yüzey reseptörlerinin kullanımı veya hemoforların salgılanması yoluyla ( B. anthracis ) demir elde edebilir . Heme daha sonra ABC tipi taşıyıcılar tarafından sitoplazmaya taşınmadan önce hücre duvarı boyunca yerleştirilir. Sitoplazmaya girdikten sonra, demir açığa çıkarmak için hem oksijen oksijenleri ile hem degrade bozulabilir. Alternatif olarak, Gram-pozitif patojenler, demir yakalayan ve daha sonra spesifik taşıyıcıların kullanımıyla hücreye tekrar giren yan farazları salgılayabilir. B)Gram-negatif organizmalar, konakçı demir elde etmek için ayrıca yandanforlar ve hem / hemoprotein reseptörleri kullanırlar. Gram negatif patojenleri seçin, transferrin veya laktoferrin bağlı demirin kullanılmasına izin veren transferrin (TF) veya laktoferrin (LF) bağlayıcı proteinleri (TBP / LBP) eksprese edin. Gram negatif bakteriler, ABC tipi taşıyıcılar tarafından sitoplazmaya verilmeden önce dış zar ve periplazma boyunca taşınmasını sağlamak için TonB / ExbB / ExbD sisteminden üretilen enerjiyi gerektirir. C)Hücre içi patojenler ayrıca Mtb durumunda (kırmızı ile gösterilen) sitoplazmik demiri yakalamak için fagozomdan difüze edebilecekleri bir yandanfor oluştururlar. Ek olarak, Mtb ve diğer hücre içi patojenler, endositik yol boyunca dolaşırken TF'den demir alabilir. Diğer hücre içi patojenler (yeşil renkle gösterilmiştir) fagozomdan kaçarak serbest bir sitoplazmik demir ve ferritin-demirin bir besin kaynağı olarak kullanılmasına izin verir. Hücre içi patojenler ayrıca demir kullanılabilirliğini arttırmak için konakçı hücre demir homeostazını manipüle edebilir. Örneğin, Mtb, intraphagosomal demir içeriğini etkin bir şekilde arttırarak FPN ekspresyonunu inhibe eder. Ayrıca, bazı hücre içi patojenler, transferrin reseptörünün (TFR) ekspresyonunu arttırır.

sideroforlar

Gram-pozitif ve Gram-negatif insan patojenleri geniş bir yelpazede tarafından üretilen sideroforlar 10 aşabilir birleşme sabitleri ile demir bağlama kapasitesine sahip küçük ferrik demir kenetleme maddeleri 50 ( Bullen JJ 1999 ). Bu nedenle, yan çukurlar, demiri yaklaşık 10 36'lık bir birleşme sabiti ile bağlayan konakçı transferini etkin bir şekilde aşabilir . İnanılmaz demir bağlama afiniteleri nedeniyle, sideroforlar aşırı demir yük sendromlarının tedavisinde klinik olarak kullanılır (örneğin, Streptomyces pilosus'tan desferrioksamin B ). Düşük demir kullanılabilirliği koşulları altında sentezlenirler ve ferrik demiri bağladıkları ve mikrobiyal hücreler tarafından kullanımını kolaylaştırdıkları hücre dışı ortama salgılanırlar ( Şekil 3A – 3B).). Hücrenin içine girdikten sonra, yan-karaya bağlı demir, yan-kara biriminin enzimatik bozunması veya demir-yan-kara kompleksi kararsız hale getiren demir-demirin demire indirgenmesi yoluyla salınabilir. Demir alımına yönelik yanal-temelli stratejilerin bir avantajı, ksenosideroforların veya mikrop tarafından üretilmeyen demir şelatlayıcı moleküllerin alınması için potansiyeldir. Örneğin, V. vulnificus , S. aureus ve Y. enterocolitica diğerleri arasında desferrioksamin B'yi demir kaynağı olarak kullanabilir. Desferrioksamin ile yapılan şelasyon tedavisi, aşırı demir yüklenmesi olan hastalarda enfeksiyon riskini artırabilir ( Kim ve ark. 2007 ).
Bakteriyel yanrofor üretimi tipik olarak, demir alım düzenleyicisi (Fur) veya difteri toksin düzenleyicisi (DtxR) tarafından demire bağlı olarak düzenlenir. Hem Kürk hem de DtxR, demir varlığında hedef genlerin transkripsiyonunu baskılar. Demir tüketen ortamlarda, transkripsiyonel baskı hafifletilir ve demir homeostatik sistemlerin sentezi devam edebilir. Siderofor üretimi, diğerleri arasında , S. aureus , Escherichia coli , Legionella pneumophila ve Bacillus anthracis gibi çeşitli patojenlerin virülansına katkıda bulunur ( Cassat ve Skaar, 2012).). Sideroforların konukçu biyolojik süreçleri engellediği mekanizmaların anlaşılması aktif bir araştırma alanıdır. Pseudomonas aeruginosa tarafından üretilen iki yan işlemden biri olan Pyoverdin, demir duyarlı transkripsiyon faktörü HIF-1'e bağlı hipoksik bir cevabın uyarılmasıyla Caenorhabditis elegans'ta konak hücre ölümüne neden olur ( Kirienko ve ark ., 2013 ). Sideroforların konukçu demir homeostazını ele geçirme kabiliyeti göz önüne alındığında, insan doğuştan gelen bağışıklık sisteminin, yan-kara aracılı demir alımını engellemek için mekanizmalar geliştirmesi şaşırtıcı değildir. Aynı zamanda lipokalin-2 (Lcn2) veya nötrofil jelatinaz ile ilişkili lipokalin olarak da bilinen Siderocalin, enfeksiyona ve sekestörlerin yan etkilerine akut faz tepkisi sırasında eksprese edilir (Şekil 2D ). Siderokalin, başlangıçta, E. coli sideroforenteroşelini bağlama kabiliyeti, büyümesini engellemeözelliği ile karakterize edildi. Buna göre, siderocalin eksikliği olan fareler, E. coli septisemisine karşı gelişmiş bir duyarlılık sergiler( Flo ve diğerleri, 2004 ). Siderokalin, yan kaynaklı aracılı demir alımını etkili bir şekilde nötralize ettiğinden, patojenler, bu konakçı savunmayı atlatmak için mekanizmalar geliştirmiştir. Bu mekanizmalardan biri, siderocalin bağlanmasını engelleyen yapısal modifikasyonlara sahip “gizli siderofor” üretimidir. Örneğin, bu strateji, her ikisi de siderocalin ile bağlı olmayan, modifiye edilmiş sideroforlar üreten B. anthracis ve Salmonella Typhimurium tarafından kullanılır (Abergel ve arkadaşları, 2006 ; Raffatellu ve diğerleri, 2009 ). Bu şekilde, demire bağlı patojenler, konakçı demir için mücadelede rekabet avantajını koruyabilir.

Hem alım sistemleri

İnsanlardaki demirin çoğu hemoglobin içinde bulunduğundan, pek çok patojen hemoglobini eritrositlerden serbest bırakan ve heme'yi besin olarak kullanan mekanizmalar geliştirmiştir. Bununla birlikte, heme redoks kapasitesi, seviyeler uygun şekilde düzenlenmezse, hücresel toksisiteyi kışkırtma potansiyeline sahiptir. Bu nedenle bakteriyel patojenler, hemik alımını hem detoksifikasyonla dikkatli bir şekilde dengelemelidir. Hem şartı hem endojen hem üretimi, hem de harici hem alımı veya bu aktivitelerin bir kombinasyonu ile karşılanabilir. Haemophilus influenzae gibi bazı bakteriyel patojenler, endojen heme biyosentezine sahip değildir ve bu nedenle sadece eksojen heme edinimine bağlıdır. İki ana bakteri heme toplama sistemi sınıfı mevcuttur: doğrudan heme alım sistemleri ve hemofor bağımlı sistemler ( Anzaldi ve Skaar, 2010 ). Tüm heme toplama sistemleri, heme veya hemoproteinleri bağlayan hücre yüzeyi reseptörlerini, hücre duvarı ve membran (lar) boyunca heme yerleştiren makineleri ve heme içeren enzimleri sağlam bir şekilde heme veya mekik heme'den serbest bırakmak için sitoplazmik bileşenleri içerir.
Gram-pozitif bakteriler tipik olarak direkt heme alım sistemlerini kodlar, bununla birlikte hemofor bağımlı bir alım sistemi B. anthracis ( Şekil 3A ) 'da tanımlanmıştır ( Maresso ve ark., 2008 ). S. aureus, demir ile düzenlenen bir yüzey belirleyici (Isd) sistemi, Gram-pozitif bakteriler doğrudan heme alımı için örnektir. Diğer demir alım yollarını kodlamasına rağmen, S. aureus için tercih edilen demir kaynağı heme'dir ( Skaar ve ark. 2004b ). Isd sistemi beş operonda on gen tarafından kodlanır: isdA, isdB, isdCDEFsrtBisdG, isdH ve isdI ( Hammer ve Skaar , 2011 ; Mazmanian ve ark., 2003); Mazmanian ve diğerleri, 2002 ). IsdB ve IsdH, sırasıyla hemoglobini ve hemoglobin-haptoglobini bağlayan hücre yüzeyi reseptörlerini kodlar ( Dryla ve diğerleri, 2003 ; Torres ve diğerleri, 2006 ). Heme daha sonra ABC tipi taşıyıcı IsdDEF tarafından sitoplazmaya nakledilmeden önce IsdA ve IsdC tarafından hücre duvarından geçirilir ( Grigg ve diğerleri, 2007 ). Sitoplazmaya girdikten sonra, heme hücre zarına sağlam bir şekilde yerleştirilebilir veya demirin ayrılması için IsdG ve IsdI heme oksijenazları tarafından bozulabilir ( Reniere ve Skaar, 2008 ; Skaar ve diğerleri, 2004a).). Hem demiri bozunan memeli hemoksijenazlarının aksine, biliverdin ve karbon monoksit, stafilokok hem oksijen oksitler hem demiri hem de yeni kromofor stafilobilini bozar ( Reniere et al., 2010 ). Isının sistemi ile hem almanın elde edilmesi S. aureus patogenezi için kritiktir ( Cassat ve Skaar, 2012 ). Not, S. aureus Isd sistemi, diğer türlerden hemoglobin yerine tercihen insan hemoglobini kullanmak için gelişti. Buna göre, insan hemoglobin alellerini eksprese eden transgenik fareler S. aureus enfeksiyonuna daha duyarlıdır ( Pishchany ve diğerleri, 2010 ). İsd sisteminin homologları diğer stafilokok türlerinde ve çeşitli Gram-pozitif patojenlerde bulunur (Cabanes ve diğerleri, 2002 ; Haley ve arkadaşları, 2011 ; Skaar ve diğerleri, 2006 ; Zapotoczna ve arkadaşları, 2012 ).
Gram-negatif organizmalar hem direkt alım sistemleri, hemofor-aracılı sistemler veya her ikisi ile heme alabilirler ( Şekil 3B ). P. aeruginosa hem alım sistemi için hem doğrudan alım sistemini hem de hemofor aracılı sistemi ifade eder. P. aeruginosa, sistem alımı doğrudan heme a Fur-regüle operon tarafından kodlanan phuR bir dış membran heme reseptörünü kodlayan PHUT periplazmik heme taşıma proteinini kodlayan phuUVW ABC transportör bağlantılı bir hücre zar-kodlar ve phuS bir sitoplazmik heme kodlayan bağlayıcı protein ( Tong ve Guo, 2009). Gram negatif dış membran boyunca hem taşınması enerjiye bağlıdır ve TonB / ExbB / ExbD sistemini gerektirir. TonB, dış membran reseptörlerinden substrat iletimini sağlamak için proton hareket kuvvetinden enerji kullanan periplazmayı kapsar. TonB / ExbB / ExbD sistemi, yanal demir komplekslerinin taşınmasında da rol oynar. Hem Gram-negatif organizmaların sitoplazmasına bir kez heme verilirse, demirin salınması için heme oksijenazları tarafından bozulabilir. Benzer doğrudan alım sistemleri, bir dizi Gram negatif patojen tarafından ifade edilir ( Anzaldi ve Skaar, 2010 ).
P. aeruginosa ayrıca hemofor-aracılı bir heme alım sistemini ifade eder. HasAp Serratia marcesens 19 kDa hücre dışı heme bağlayıcı protein HasA'nın bir homologudur ( Letoffe et al., 1998 ). HasA, Tip I salgılama yolu ile salgılanır, konakçı hemoproteinlerden hücre dışı kenarı yakalar ve daha sonra TonB'ye bağlı hemofor reseptörü HasR ile etkileşime girer ( Cescau ve diğerleri, 2007 ). Has sisteminin homologları P. fluorescens , Y. pestis ve Y. enterocolitica'da bulunur ( Tong ve Guo, 2009 ).

Transferrin / Lactoferrin reseptörleri

Sideroforlar, bakteriyel patojenlerin, yüksek afiniteli demir bağlayıcı konak glikoproteinlerin transferrin ve laktoferrin ile rekabet etmesini sağlar. Bununla birlikte, bazı patojenler, transferrin veya laktoferrin bağlı demirin doğrudan alınması için mekanizmalar geliştirmiştir ( Şekil 3B ). Neisseria meningitidis , hem transferrin hem de laktoferrin alım sistemlerini ifade eder. Zorunlu bir insan patojeni olarak rolüyle uyumlu olan N. meningitidis, tercihen insan transferrinini kullanır ( Schryvers ve Morris, 1988).). Transferrin reseptörü, her ikisi de demir sınırlayıcı koşullar altında eksprese edilen ve Fur tarafından düzenlemeye tabi tutulan iki protein, TbpA ve TbpB'den oluşur. Benzer şekilde, laktoferrin bağlayıcı reseptör, LbpA (eski adıyla IroA) ve LbpB'den oluşur ve ayrıca Fur düzenlenir. Transferrin ve laktoferrinin demir kaynağı olarak kullanılması TonB / ExbB / ExbD sistemini gerektirir. TbpA-transferrin kompleksinin kristal yapısı, TonB'nin TbpA'da bir konformasyonel değişikliği kolaylaştırdığı, ferrik demirin transferrinden salınmasına ve daha sonra periplazmaya taşınmasına izin veren bir mekanizma önerir ( Noinaj et al., 2012 ). Tbp mutantları bir insan enfeksiyon modelinde avirulent olduğundan transferrin bağlanması Neisseria spp.'nin virülansı için önemlidir (Cornelissen ve arkadaşları, 1998 ).

IIb. Hücre içi bakteriyel patojenler tarafından demir edinimi

Enfeksiyon sırasında ağırlıklı olarak hücre içi bir yaşam tarzı benimseyen bakteriyel patojenler, değişken demir içeriğinin hücresel bölümleriyle karşılaşabilir. Hücre içi replikasyon için ortak bir niş olan makrofajlar, konakçı demir içeren bileşiklerin geri dönüşümü yoluyla demir homeostazında kilit bir rol oynar. Hücre içi patojenler bu nedenle depolama, ev sahibi hücresel işlemler veya geri dönüşüm için ayrılan demiri elde etmek için farklı stratejiler benimsemiştir ( Şekil 3C ) ( Nairz ve diğerleri, 2010 ).
Mtb, dünya nüfusunun yaklaşık üçte birini enfekte eden facultativly hücre içi bir patojendir. Aerosolize damlacıklar yoluyla iletilir ve başlangıçta alveoler makrofajlar tarafından fagositoz yapıldığı terminal hava boşluklarını kolonize eder. Makrofajın içinde Mtb, patojen sağkalımı için kritik bir demir bağımlı süreç olan fagolisozomal olgunlaşmayı bozar ( Olakanmi ve ark. 2000 ). Hücre içi mikobakteriler bu nedenle konakçı demir elde etmek için çeşitli mekanizmalar kullanır. Çoğunlukla hücre dışı patojenlere benzer şekilde, patojenik mikobakteriler, biyosentezi lipidomik profilleme kullanılarak zarif bir şekilde incelenen mikoaktüsler olarak bilinen yan fosforları ifade eder ( Madigan ve ark., 2012).). Mikobaktin sentezinin bozulması makrofajlar içerisindeki büyümeyi bozar, bu da yandan kıyı üretiminin Mtb için önemli bir demir toplama stratejisi olduğunu gösterir ( De Voss ve diğerleri, 2000 ). Radyo-etiketleme çalışmaları, Mtb'nin ya transferinden endositik yol boyunca dolaşırken transferinden ya da sitoplazmik demir depolarından demir aldığını göstermiştir ( Olakanmi ve ark. 2002 ). Sitoplazmik demirin edinimi, miko-kaktinlerin fagozomdan, şelat demirinden yayılma ve fagozomlarla lipid damlacıkları yoluyla yeniden birleşebilme yeteneği ile kolaylaştırılır ( Luo ve ark., 2005).). Bu strateji temel olarak Mtb tarafından erişilebilen hücre içi konakçı demir havuzunu arttırır. İlginç bir şekilde, kalıtsal hemokromatozisi olan hastalar hücre içi demir seviyelerini düşürdüler ve bu nedenle bu tür bireylerden elde edilen monositler Mtb replikasyonuna daha az izin veriyorlar ( Olakanmi ve ark. 2002 ). Bu nedenle, kalıtsal hemokromatoz genellikle bulaşıcı hastalığa yatkınlığı arttırsa da, bazı alt tipler hücre içi patojenlere karşı seçici bir avantaj sağlayabilir. Mtb ayrıca konak demiri elde etmek için bir hem / hemoglobin alım sistemi kullanır, bununla birlikte, heme alımının kesin mekanizmaları henüz açıklığa kavuşturulmamıştır ( Tullius ve diğerleri, 2011 ).
Mtb demir alımını önlemek için, IFN-gama hücre yüzeyi transferrin reseptörlerini aşağı doğru düzenlemek için makrofajları aktive eder, geç endozomlardaki demir konsantrasyonlarını etkili bir şekilde azaltır ( Olakanmi ve ark. 2002 ). Ek olarak, ferroportin hızla Mtb ile enfekte olan fagolizozomlarda lokalize olur ve bu hücresel bölmeden demir akışıyla sonuçlanır. Mikobakteriler, demir engelleyici savunmaları, ferroportin ekspresyonunu doğrudan modüle ederek çevreler ( Van Zandt ve ark. 2008 ).

IIc. Bakteriyel patojenlerde demir detoksifikasyon stratejileri

Demirin güçlü redoks özelliği, bakteriyel patojenlerin demir konsantrasyonunu ve dağılımını dikkatlice düzenlemesini gerektirir. Patojenik mikroplar, demirin uygun bir dağılımını sağlamak için insan demir homeostazındakine benzer mekanizmalar kullanır: depolama, alımın düzenlenmesi ve akışın düzenlenmesi. Yukarıda tartışıldığı gibi, demir alımı, Fur ve DtxR gibi demir bağımlı düzenleyiciler tarafından çevresel ipuçlarına göre düzenlenir. Bununla birlikte, kazanım, demir homeostazını sağlamak için depolama ve akış ile dikkatlice koordine edilmelidir.
Aşırı demir, demir depolama proteinlerinde depolanabilir ve demir aracılı serbest radikal oluşum potansiyelini sınırlandırırken, demir tüketen koşullarda kullanılabilen hücre içi bir demir fazlalığı oluşturur. Bakteriyel patojenler, demiri üç protein türünden birinde depolar: ferritin, bakteriyoferritler ve Dps proteinleri. Ferritinler ve bakteriyoferritler benzer bir yapıya sahiptir, her molekül bir demir depolama boşluğu etrafındaki bir küreye monte edilmiş 24 alt üniteden oluşur. Bakteriyoferritler ayrıca her 24mer'de 12'ye kadar heme molekülü içerir. Buna karşılık, Dps proteinleri küresel 12merlerdir ve molekül başına daha az demir atomu barındırır ( Andrews ve diğ., 2003 ). Ferritinler ve bakteriyoferritler, E. coli gibi demir kaynaklı patojenlerin büyümesini arttırır ,Campylobacter jejuni ve Helicobacter , pylori redoks stresine karşı korur ve ev sahibi içinde hayatta kalmaya katkıda bulunur. Örneğin, Mtb ferritin biyosentezinin bozulması oksidatif strese direnci sınırlandırır, antibiyotiklere duyarlılığı arttırır ve kronik bir enfeksiyon modelinde bakteriyel sağkalımı azaltır ( Pandey ve Rodriguez, 2012 ). Benzer şekilde, hem Dps hem de ferritin FtnB, S. Typhimurium'un tam virülansı için gereklidir ( Halsey ve diğerleri, 2004 ; Velayudhan ve diğerleri, 2007 ).
Demir toksisitesini hafifletmek için alternatif bir strateji, demir içeren bileşiklerin veya bunların toksik metabolitlerinin ihracıdır. Bu strateji için bir model sistem S. aureus heme tarafından düzenlenen taşıyıcı (Hrt) tarafından sağlanır. S. aureus'ta bir heme detoksifikasyon sisteminin mevcudiyeti, hem inhibe edici heme konsantrasyonlarına maruz kalan stafilokokların, suprafizyolojik konsantrasyonlarda heme toksisitesine karşı koyabildiği gözlemiyle ileri sürülmüştür ( Torres ve ark. 2007 ). HrtAB, heme maruziyetinden sonra bolluğu önemli ölçüde artıran ABC tipi bir taşıyıcı olarak tanımlandı ( Friedman ve ark. 2006)). HrtAB taşıyıcısını kodlayan genlerin etkisizleştirilmesi, yüksek oranda heme içeren ortamlarda büyümenin bozulmasına neden olur ( Stauff ve ark., 2008 ). Daha sonraki analizler, hrtAB'ye bitişik iki bileşenli bir düzenleyici sistemi kodlayan genleri tanımladı. Hem-sensör sistemi düzenleyicisi ve sensörü için HssR ve HssS olarak adlandırılan bu genler tarafından kodlanan proteinlerin, hem toksisitesine adaptif tepkisi için gereklidir ( Stauff et al., 2007 ). HssRS, heme maruz kalmasını algılar ve hrtAB'nin ifadesini arttırır, bu da heme toksisitesinin hafifletilmesine neden olur. HssS tarafından algılanan tam molekül açıklığa kavuşturulmamıştır. S. aureusheme toksisitesi, kısmen elektron taşıyıcı menaquinone tarafından kuvvetlendirilen zarara bağlı oksidatif hasar nedeniyle oluşur ( Wakeman ve ark., 2012 ). Her ne kadar S. aureus HrtAB tarafından heme toksisitesini hafifletmek için ihraç ettiği molekül (ler) bilinmemekle birlikte, Lactococcus lactis HrtAB taşıyıcısı spesifik olarak heme akıtmaktadır ( Lechardeur vd., 2012 ). HrtAB sisteminin ortolojileri B. anthracis, L. monocytogenes, Enterococcus faecalis ve Streptococcus agalactiae'de tanımlanmıştır ( Anzaldi ve Skaar, 2010 ).
Git:

III. Patojenik mantarlar tarafından demir alımı ve depolanması

Patojenik mantarlar, bakteriyel patojenler gibi, konak dokularından demir almalı ve toksisiteyi önlemek için demir homeostazisini düzenlemelidir. Ayrıca demir, eşzamanlı bir yaşam tarzından istilacı bir patojenin yaşamına geçişte bazı mantarlar için önemli bir sinyal görevi görür ( Chen ve diğerleri, 2011 ). Genel olarak, mantarlarda demir alımı için üç mekanizma vardır: indirgeyici alım, siderofor aracılı alım ve hem alımı ( Howard, 1999 ). Bakterilerde olduğu gibi, bu mekanizmaların mutlaka karşılıklı olarak dışlanması gerekmez.
Birincil fungal demir alım stratejisi, indirgeyici demir alımıdır. S. cerevisiae ve Candida albicans ve Cryptococcus neoformans gibi fırsatçı mantar patojenleri , demir taşıyıcılara bağlanmış hücre yüzeyi ferrik indirgemelerine sahiptir. Demirin demir demire indirgenmesi, konakçı şelatlama moleküllerinden çıkarılmasını sağlar ve mantar hücresine taşınmasını kolaylaştırır. Hem C. albicans hem de C. neoformans , hayvan enfeksiyonu modellerinde tam virülans için indirgeyici demir alımı gerektirir ( Nevitt, 2011 ). C. albicansayrıca indirgeyici alım kullanarak bir demir kaynağı olarak konukçu ferritinden yararlanabilmektedir. Hiphal oluşumundaki, yapışmadaki ve konakçı hücrelerin istilasındaki rollerin yanı sıra, Als3 protein proteini bir ferritin reseptörü olarak işlev görür ve demir edinme bileşenlerinin virülansta birden fazla rol oynayabileceğini gösterir ( Almeida vd., 2008 ).
Bakteriyel patojenlere benzer şekilde, çeşitli patojenik mantarlar, endemik mikozlar ( Histoplasma capsulatum ve Blastomyces dermatitidis ), zigomisetik organizmalar ( Rhizopus spp.) Ve diğer istilacı küfler ( Aspergillus spp.) ( Howard ) ( 1999 ) da dahil olmak üzere çeşitli patojenik mantarlar üretmektedir . Bununla birlikte, bakteriyel patojenlerin aksine, mantarlar ayrıca demirin dağıtılması ve depolanması için hücre içi yanroforlar da üretebilir. İmmün sistemi baskılanmış hastalarda invaziv hastalığın önemli bir nedeni olan A. fumigatus , iki hücre içi siderofor üretir: hifal ferrikrosin ve konidial hidroksibirrozin ( Schrettl ve Haas, 2011). Uygun hücre içi demir dağılımını koruyarak bu bileşikler, çimlenmeyi ve oksidatif strese karşı direnci arttırır ve bir fare istilacı enfeksiyon modelinde tam virülans için gereklidir ( Schrettl ve ark. 2007 ).
Üçüncü bir fungal demir alım mekanizması heme alımıdır. Demir tüketen ortamlarda C. neoformans , C. albicans ve H. capsulatum'un büyümesi, hem veya hemoglobinin eklenmesi üzerine arttırılır ( Foster, 2002 ; Hu ve diğerleri, 2013 ; Weissman ve diğerleri, 2002 ). Bakteriyel heme alım sistemlerinden farklı olarak, C. albicans tarafından hemoglobin alımı yeni bir endositoz aracılı mekanizma kullanıyor gibi görünmektedir ( Weissman ve ark. 2008 ). Mantar patogenezinde heme alım sistemlerinin önemi test edilmemiştir.
Git:

IV. İnsan parazitlerinde demir homeostazı

Paraziter enfeksiyonlar dünya çapında önemli bir morbidite ve mortalite kaynağıdır. Endoparaziter enfeksiyon ve insan demir homeostazı arasındaki bağlantı, bazı durumlarda oldukça doğrudandır. İnsan kancalı kurtları, dünya genelinde 700 milyondan fazla insanı enfekte eder ve gelişmekte olan dünyada demir eksikliği anemisinin önde gelen bir nedenidir ( Long ve ark., 2003 ). Kanca kurtları, eritrositleri ve antikoagülanları parçalamak için bir hemolisin kullanarak ve pıhtılaşmaya karşı koyan antikoagulanları kullanarak insan kanıyla beslenir. Yutulan hemoglobin daha sonra bir besin kaynağı olarak kullanılmadan önce bir proteaz dizisi tarafından sindirilir ( Williamson ve diğ., 2004 ). Diğer paraziter enfeksiyonlarda, patojen ve konakçı demir homeostazı arasındaki bağlantı daha az doğrudandır, ancak birçok insan paraziti hastalığa neden olmak için konakçı demir ve demir içeren bileşiklere dayanır.
Dünya nüfusunun üçte ikisine kadar yıllık sıtmaya maruz kalmaktadır, bunun 240 milyondan fazlası hastalığı kasılmakta ve 2 milyona kadar ölmektedir ( Long ve ark. 2003 ). Sıtma beş türlerinin biri neden olduğu Plasmodium ile, P. falciparum en şiddetli olduğu. Plasmodium yaşam döngüsü konakçıda demir zengin rezervuar işlemek için bir fırsat yaratan, bir intra-eritrosit aşama içerir. İnsan kancalı kurtlarına benzer şekilde, P. falciparum da besin kaynağı olarak konakçı hemoglobini kullanır ve demir toksisitesine karşı koruma için ayrı bir mekanizma geliştirmiştir. Hemoglobin, eritrositik Plasmodia tarafından yutulur.Gıda vakuol olarak bilinen özel bir organeline taşınır ve bir proteolitik kaskadı ile besleyici amino asitlere indirgenir. Bununla birlikte, hemoglobinin sindirimi, aynı zamanda yüksek konsantrasyonlarda toksik olan hem de serbest bırakır. Toksisiteyi sınırlandırmak için, Plasmodia sekesteri, enfekte olmuş kişilerin organlarında biriken hemozoin olarak bilinen bir pigmente dönüşür. Eritrosit rüptüründen sonra, hemozoin dolaşımda serbest bırakılır ve derin immünomodülatör etkilere sahip olduğu fagositler tarafından yutulur ( Hanscheid ve ark. 2007 ; Shio ve ark. 2010 ). P. falciparum'da hemozoin aracılı hem detoksifikasyonun önemi, hemozoin sentezini inhibe eden kinolin ilaçlarının klinik etkinliği ile gösterilmiştir.
Sıtmanın patogenezi, konakçı demir metabolizması ile doğal immün sistem arasındaki karmaşık ilişkiyi de gösterir. Demir ve demir içeren bileşiklerin detoksifikasyonu, aşırı demir yüklenmesine bağlı doku hasarını sınırlandırarak enfeksiyon sırasında sitoprotektif bir rol oynar. Örneğin, konukçu dokularda ferritin H zinciri (FtH) ekspresyonunun uyarılması, FtH aracılı demir sekestrasyonu, ferroksidaz aktivitesi ve JNK sinyallemesinin modülasyonu yoluyla oksidatif hasarın inhibisyonu yoluyla sıtmaya tolerans sağlar ( Gozzelino et al., 2012).). Bununla birlikte, sitoprotektif demir-detoksifikasyon stratejilerinin indüksiyonu, doğuştan gelen immüniteyi paradoksal olarak sınırlayabilir. Tifo Dışı Salmonella (NTS) bakteremi sıtmanın sık görülen ve ölümcül bir komplikasyonudur. Sıtma sırasındaki hemoliz, konak hücrelerini detoksifiye ederek detoksifiye eden koruyan HO-1 ekspresyonunu indükler. Buna göre HO-1 indüksiyonu deneysel sıtmanın morbiditesini sınırlar ( Seixas ve ark. 2009 ). Bununla birlikte, deneysel sıtma sırasında HO-1 indüksiyonu, granülositlerin oksidatif patlamasını sınırlandırarak NTS'ye direnci bozar. ( Cunnington ve diğerleri, 2012). Bu nedenle, konakçı demir detoksifikasyon sistemlerinin bir patojen tarafından uyarılması diğerine duyarlılığı değiştirebilir. Yine de, diğer konakçı demir ayırıcı tepkiler doğuştan gelen bağışıklığı güçlendirir. Sidefor-sekestrasyon molekülü Lcn2, sıtma sırasında bol miktarda üretilir. Lcn2, retikülositozun baskılanması, makrofaj fonksiyonunun arttırılması ve adaptif immün yanıtların modülasyonu yoluyla paraziteminin kontrolünde kritik bir rol oynar ( Zhao ve ark., 2012 ).

V. Bulaşıcı hastalıkların tedavisinde mikrobiyal demir homeostazını hedefleme

İnsan patojenlerinin büyük çoğunluğu, büyümeyi sürdürmek ve insanları kolonize etmek için demir gerektirir. Mikrobiyal demir alımını hedeflemek bu nedenle umut verici bir terapötik stratejidir. Hem antimikrobiyal bileşikler hem de patojen demir homeostazını hedef alan aşılar halen geliştirilmektedir.
Patojen demir homeostazını hedef alan antimikrobiyal bileşikler geniş bir şekilde iki kategoriye ayrılabilir: demir toplama belirleyicilerinin biyosentezini hedefleyen bileşikler ve antibiyotiklerin seçici hedeflenmesi için demir toplama yollarından yararlanan "Truva atı" bileşikleri. Eski sınıftan, yanalfor üretimini hedefleyen bileşikler en iyi şekilde karakterize edilir. Tüberküloz tedavisi için kullanılan en eski antimikrobiyallerden biri olan p- aminosalisilik asit (PAS), mikobaktin biyosentezini inhibe eder ( Ratledge and Brown, 1972). Daha sonra, çok sayıda yandanfor biyosentezi inhibitörü geliştirilmiştir. Yeni antimikrobiyallerin geliştirilmesi için demir ile ilgili ikinci bir strateji, "sideromisin" oluşturmak için yan fosforları antibiyotik bileşiklere kovalent olarak bağlamaktır. Yan kenar konjugasyonu, beta-laktamlar, vankomisin ve florokinolonlar dahil olmak üzere, birkaç antibiyotiklerin minimum inhibe edici konsantrasyonunu azaltır. Seçilmiş sideromisinlerin etkinliği in vivo olarak değerlendirilmiştir . Streptomyces spp. Tarafından üretilen bir sideromisin olan albomisin, fareleri S. pneumoniae ve Y. enterocolitica sistemik enfeksiyondan korur ( Pramanik ve diğerleri, 2007 ). Benzer şekilde, sentetik yan-konjüge edilmiş beta-laktam MC-1,P. aeruginosa , hem in vitro ve in vivo olarak ( McPherson ve diğ. 2012 ).
Özellikle patojen demir alım sistemlerini hedef almak için sınırlı sayıda aşı oluşturulmuştur. “Ters aşılama” yaklaşımı, IsdA ve IsdB'yi hedef alan antikorların, S. aureus enfeksiyonuna karşı koruyucu olduğunu ortaya koymuştur ( Stranger-Jones ve ark. 2006 ). Benzer şekilde, Alteri ve ark. Aday üropatojenik E. coli aşı antijenlerini tanımlamak için geniş çaplı bir aşı yaklaşımı kullandı ve UTI'ye karşı korunan altı dış membran demir reseptörü ile immünizasyonun bulunduğunu buldu ( Alteri ve ark., 2009 ). Demir edinme proteinlerini hedeflemenin yanı sıra, patojenlerde demir homeostazını hedefleyen aşılarda bir miktar etkinlik elde edilmiştir. Na insan kancalı gelen -APR-1 proteazNecator americanus , kan beslenmesini desteklemek için enzimatik aktivite için gereklidir. Mutasyona uğramış bir Na -APR-1 formu ile aşılama , deneysel olarak enfekte olmuş köpeklerde parazit yükünü önemli ölçüde azaltmıştır ( Pearson ve diğ., 2009 ).

son sözler

Özet olarak, insan patojenleri, konakçı demir elde etmek için bir çok sayıda mekanizmayı geliştirmiştir. Enfeksiyona cevaben, doğuştan gelen bağışıklık sistemi, konakçı-patojen ara yüzünün değerli metaller için sürekli gelişen bir savaş alanı olarak kalmasını sağlayarak demir stopaj savunmasını daha da güçlendirir. Enfeksiyon sırasında demir homeostazının konakçı ve mikrobiyal belirleyicilerini tanımlamak için harcanan çabaya rağmen, bazı önemli sorular cevaplanmaya devam etmektedir. Birincisi, mikropların genellikle demir alımı için fazladan mekanizmalara sahip olduğu düşünülürse, hangi mikrobiyal demir toplama bileşenleri patogenez için en kritiktir? Ayrıca, hangi demir toplama belirleyicileri aşı yapımı için kullanıldığında koruyucu bağışıklık kazandırma konusunda en yeteneklidir? S. aureus için insan klinik denemelerinin son sonlandırılmasıIsdB içeren aşı, hayvan enfeksiyon modellerinde koruyucu bağışıklığın, insanlarda aşı etkinliği ile her zaman ilişkili olamayacağının altını çizmektedir ( Daum ve Spellberg, 2012 ). Enfeksiyon ve enflamasyon sırasında insandaki demir homeostazına gelince, hepcidin eksenini enfeksiyöz hastalıklara tolerans sağlamak için manipüle eden terapiler tasarlamak mümkün müdür? Böyle bir yaklaşım, demir takviyesi ile daha da kötüleşen bulaşıcı hastalıkların tedavisinde faydalı olabilir. Son olarak, farazi memelilerde elde edilen yan fosforların keşfedilmesi, insanların demir homeostazını korumak için mikroplara benzer mekanizmalar kullanabileceğini göstermektedir ( Bao ve diğerleri, 2010 ; Devireddy ve diğerleri, 2010).). Memelilerde elde edilen yan etkilerin besinsel bağışıklıkta spesifik fonksiyonlara sahip olup olmadığının test edilmesi devam etmektedir, ancak bu bileşikler, mikrobiyal demir alım stratejilerinin daha iyi anlaşılmasının insan fizyolojisi anlayışımızı daha da ileriye götürdüğünü göstermektedir.
Git:

Dipnotlar

Üreticinin Sorumluluk Reddi: Bu, yayına kabul edilmiş, düzenlenmemiş bir el yazmasının PDF dosyasıdır. Müşterilerimize bir hizmet olarak el yazmasının bu ilk sürümünü sunuyoruz. Makalede, nihai alıntı şeklinde yayınlanmadan önce ortaya çıkan kanıtın kopyalanması, dizilmesi ve incelenmesi yapılacaktır. Lütfen, üretim sürecinde içeriği etkileyebilecek hataların ve dergiye uygulanan tüm yasal feragatlerin tespit edilebileceğini unutmayın.



References

  1. Abboud S, Haile DJ. A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism. The Journal of Biological Chemistry. 2000;275:19906–19912. [PubMed] [Google Scholar]
  2. Abergel RJ, Wilson MK, Arceneaux JE, Hoette TM, Strong RK, Byers BR, Raymond KN. Anthrax pathogen evades the mammalian immune system through stealth siderophore production. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006;103:18499–18503. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Almeida RS, Brunke S, Albrecht A, Thewes S, Laue M, Edwards JE, Filler SG, Hube B. the hyphal-associated adhesin and invasin Als3 of Candida albicans mediates iron acquisition from host ferritin. PLoS Pathogens. 2008;4:e1000217. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Alteri CJ, Hagan EC, Sivick KE, Smith SN, Mobley HL. Mucosal immunization with iron receptor antigens protects against urinary tract infection. PLoS Pathogens. 2009;5:e1000586. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Andrews SC, Robinson AK, Rodriguez-Quinones F. Bacterial iron homeostasis. FEMS Microbiol Rev. 2003;27:215–237. [PubMed] [Google Scholar]
  6. Anzaldi LL, Skaar EP. Overcoming the heme paradox: heme toxicity and tolerance in bacterial pathogens. Infection and Immunity. 2010;78:4977–4989. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Baker HM, Baker EN. A structural perspective on lactoferrin function. Biochemistry and cell biology = Biochimie et biologie cellulaire. 2012;90:320–328. [PubMed] [Google Scholar]
  8. Bao G, Clifton M, Hoette TM, Mori K, Deng SX, Qiu A, Viltard M, Williams D, Paragas N, Leete T, et al. Iron traffics in circulation bound to a siderocalin (Ngal)-catechol complex. Nature Chemical Biology. 2010;6:602–609. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Bullen JJ, GE . Iron and infection: molecular, physiological, and clinical aspects. 2. New York, NY: John Wiley and Sons; 1999. [Google Scholar]
  10. Cabanes D, Dehoux P, Dussurget O, Frangeul L, Cossart P. Surface proteins and the pathogenic potential of Listeria monocytogenes. Trends Microbiol. 2002;10:238–245. [PubMed] [Google Scholar]
  11. Cartwright GE, Lauritsen MA, Humphreys S, Jones PJ, Merrill IM, Wintrobe MM. The Anemia Associated With Chronic Infection. Science. 1946;103:72–73. [PubMed] [Google Scholar]
  12. Cassat JE, Skaar EP. Metal ion acquisition in Staphylococcus aureus: overcoming nutritional immunity. Seminars in Immunopathology. 2012;34:215–235. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Cescau S, Cwerman H, Létoffé S, Delepelaire P, Wandersman C, Biville F. Heme acquisition by hemophores. Biometals. 2007;20:603–613. [PubMed] [Google Scholar]
  14. Chen C, Pande K, French SD, Tuch BB, Noble SM. An iron homeostasis regulatory circuit with reciprocal roles in Candida albicans commensalism and pathogenesis. Cell Host & Microbe. 2011;10:118–135. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Cornelissen CN, Kelley M, Hobbs MM, Anderson JE, Cannon JG, Cohen MS, Sparling PF. The transferrin receptor expressed by gonococcal strain FA1090 is required for the experimental infection of human male volunteers. Molecular Microbiology. 1998;27:611–616. [PubMed] [Google Scholar]
  16. Cunnington AJ, de Souza JB, Walther M, Riley EM. Malaria impairs resistance to Salmonella through heme- and heme oxygenase-dependent dysfunctional granulocyte mobilization. Nature Medicine. 2012;18:120–127. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  17. Daum RS, Spellberg B. Progress toward a Staphylococcus aureus vaccine. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2012;54:560–567. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  18. De Voss JJ, Rutter K, Schroeder BG, Su H, Zhu Y, Barry CE., 3rd The salicylate-derived mycobactin siderophores of Mycobacterium tuberculosis are essential for growth in macrophages. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000;97:1252–1257. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  19. Devireddy LR, Hart DO, Goetz DH, Green MR. A mammalian siderophore synthesized by an enzyme with a bacterial homolog involved in enterobactin production. Cell. 2010;141:1006–1017. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  20. Donovan A, Brownlie A, Zhou Y, Shepard J, Pratt SJ, Moynihan J, Paw BH, Drejer A, Barut B, Zapata A, et al. Positional cloning of zebrafish ferroportin1 identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature. 2000;403:776–781. [PubMed] [Google Scholar]
  21. Drakesmith H, Prentice AM. Hepcidin and the iron-infection axis. Science. 2012;338:768–772. [PubMed] [Google Scholar]
  22. Dryla A, Gelbmann D, von Gabain A, Nagy E. Identification of a novel iron regulated staphylococcal surface protein with haptoglobin-haemoglobin binding activity. Molecular Microbiology. 2003;49:37–53. [PubMed] [Google Scholar]
  23. Flo TH, Smith KD, Sato S, Rodriguez DJ, Holmes MA, Strong RK, Akira S, Aderem A. Lipocalin 2 mediates an innate immune response to bacterial infection by sequestrating iron. Nature. 2004;432:917–921. [PubMed] [Google Scholar]
  24. Foster LA. Utilization and cell-surface binding of hemin by Histoplasma capsulatum. Canadian Journal of Microbiology. 2002;48:437–442. [PubMed] [Google Scholar]
  25. Friedman DB, Stauff DL, Pishchany G, Whitwell CW, Torres VJ, Skaar EP. Staphylococcus aureus redirects central metabolism to increase iron availability. PLoS Pathogens. 2006;2:e87. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  26. Gozzelino R, Andrade BB, Larsen R, Luz NF, Vanoaica L, Seixas E, Coutinho A, Cardoso S, Rebelo S, Poli M, et al. Metabolic adaptation to tissue iron overload confers tolerance to malaria. Cell Host & Microbe. 2012;12:693–704. [PubMed] [Google Scholar]
  27. Grigg JC, Vermeiren CL, Heinrichs DE, Murphy ME. Heme coordination by Staphylococcus aureus IsdE. The Journal of Biological Chemistry. 2007;282:28815–28822. [PubMed] [Google Scholar]
  28. Haley KP, Janson EM, Heilbronner S, Foster TJ, Skaar EP. Staphylococcus lugdunensis IsdG liberates iron from host heme. Journal of Bacteriology. 2011;193:4749–4757. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  29. Halsey TA, Vazquez-Torres A, Gravdahl DJ, Fang FC, Libby SJ. The ferritin-like Dps protein is required for Salmonella enterica serovar Typhimurium oxidative stress resistance and virulence. Infection and Immunity. 2004;72:1155–1158. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  30. Hammer ND, Skaar EP. Molecular mechanisms of Staphylococcus aureus iron acquisition. Annual Review of Microbiology. 2011;65:129–147. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  31. Hanscheid T, Egan TJ, Grobusch MP. Haemozoin: from melatonin pigment to drug target, diagnostic tool, and immune modulator. The Lancet Infectious Diseases. 2007;7:675–685. [PubMed] [Google Scholar]
  32. Howard DH. Acquisition, transport, and storage of iron by pathogenic fungi. Clinical Microbiology Reviews. 1999;12:394–404. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  33. Hu G, Caza M, Cadieux B, Chan V, Liu V, Kronstad J. Cryptococcus neoformans requires the ESCRT protein Vps23 for iron acquisition from heme, for capsule formation, and for virulence. Infection and Immunity. 2013;81:292–302. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  34. Jabado N, Jankowski A, Dougaparsad S, Picard V, Grinstein S, Gros P. Natural resistance to intracellular infections: natural resistance-associated macrophage protein 1 (Nramp1) functions as a pH-dependent manganese transporter at the phagosomal membrane. The Journal of Experimental Medicine. 2000;192:1237–1248. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  35. Kim CM, Park YJ, Shin SH. A widespread deferoxamine-mediated iron-uptake system in Vibrio vulnificus. The Journal of Infectious Diseases. 2007;196:1537–1545. [PubMed] [Google Scholar]
  36. Kirienko NV, Kirienko DR, Larkins-Ford J, Wählby C, Ruvkun G, Ausubel FM. Pseudomonas aeruginosa Disrupts Caenorhabditis elegans Iron Homeostasis, Causing a Hypoxic Response and Death. Cell Host Microbe. 2013;13:406–416. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  37. Krause A, Neitz S, Magert HJ, Schulz A, Forssmann WG, Schulz-Knappe P, Adermann K. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS Letters. 2000;480:147–150. [PubMed] [Google Scholar]
  38. Lechardeur D, Cesselin B, Liebl U, Vos MH, Fernandez A, Brun C, Gruss A, Gaudu P. Discovery of intracellular heme-binding protein HrtR, which controls heme efflux by the conserved HrtB-HrtA transporter in Lactococcus lactis. The Journal of Biological Chemistry. 2012;287:4752–4758. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  39. Letoffe S, Redeker V, Wandersman C. Isolation and characterization of an extracellular haem-binding protein from Pseudomonas aeruginosa that shares function and sequence similarities with the Serratia marcescens HasA haemophore. Molecular Microbiology. 1998;28:1223–1234. [PubMed] [Google Scholar]
  40. Long SS, Pickering LK, Prober CG. Principles and practice of pediatric infectious diseases. 2. New York: Churchill Livingstone; 2003. [Google Scholar]
  41. Luo M, Fadeev EA, Groves JT. Mycobactin-mediated iron acquisition within macrophages. Nature Chemical Biology. 2005;1:149–153. [PubMed] [Google Scholar]
  42. Madigan CA, Cheng TY, Layre E, Young DC, McConnell MJ, Debono CA, Murry JP, Wei JR, Barry CE, 3rd, Rodriguez GM, et al. Lipidomic discovery of deoxysiderophores reveals a revised mycobactin biosynthesis pathway in Mycobacterium tuberculosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2012;109:1257–1262. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  43. Maresso AW, Garufi G, Schneewind O. Bacillus anthracis secretes proteins that mediate heme acquisition from hemoglobin. PLoS Pathogens. 2008;4:e1000132. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  44. Masson PL, Heremans JF, Schonne E. Lactoferrin, an iron-binding protein in neutrophilic leukocytes. The Journal of Experimental Medicine. 1969;130:643–658. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  45. Mazmanian SK, Skaar EP, Gaspar AH, Humayun M, Gornicki P, Jelenska J, Joachmiak A, Missiakas DM, Schneewind O. Passage of heme-iron across the envelope of Staphylococcus aureus. Science. 2003;299:906–909. [PubMed] [Google Scholar]
  46. Mazmanian SK, Ton-That H, Su K, Schneewind O. An iron-regulated sortase anchors a class of surface protein during Staphylococcus aureus pathogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences U S A. 2002;99:2293–2298. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  47. McKie AT, Marciani P, Rolfs A, Brennan K, Wehr K, Barrow D, Miret S, Bomford A, Peters TJ, Farzaneh F, et al. A novel duodenal iron-regulated transporter, IREG1, implicated in the basolateral transfer of iron to the circulation. Molecular Cell. 2000;5:299–309. [PubMed] [Google Scholar]
  48. McPherson CJ, Aschenbrenner LM, Lacey BM, Fahnoe KC, Lemmon MM, Finegan SM, Tadakamalla B, O’Donnell JP, Mueller JP, Tomaras AP. Clinically relevant Gram-negative resistance mechanisms have no effect on the efficacy of MC-1, a novel siderophore-conjugated monocarbam. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2012;56:6334–6342. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  49. Nairz M, Schroll A, Sonnweber T, Weiss G. The struggle for iron - a metal at the host-pathogen interface. Cellular Microbiology. 2010;12:1691–1702. [PubMed] [Google Scholar]
  50. Nathan DG, Oski FA, Ginsburg D, Orkin SH, Look AT. Nathan and Oski’s hematology of infancy and childhood. 6. Philadelphia, Pa: Saunders; 2003. [Google Scholar]
  51. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, Ganz T, Kaplan J. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004;306:2090–2093. [PubMed] [Google Scholar]
  52. Nevitt T. War-Fe-re: iron at the core of fungal virulence and host immunity. Biometals: an international journal on the role of metal ions in biology, biochemistry, and medicine. 2011;24:547–558. [PubMed] [Google Scholar]
  53. Noinaj N, Easley NC, Oke M, Mizuno N, Gumbart J, Boura E, Steere AN, Zak O, Aisen P, Tajkhorshid E, et al. Structural basis for iron piracy by pathogenic Neisseria. Nature. 2012;483:53–58. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  54. Olakanmi O, Britigan BE, Schlesinger LS. Gallium disrupts iron metabolism of mycobacteria residing within human macrophages. Infection and Immunity. 2000;68:5619–5627. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  55. Olakanmi O, Schlesinger LS, Ahmed A, Britigan BE. Intraphagosomal Mycobacterium tuberculosis acquires iron from both extracellular transferrin and intracellular iron pools. Impact of interferon-gamma and hemochromatosis. The Journal of Biological cChemistry. 2002;277:49727–49734. [PubMed] [Google Scholar]
  56. Pandey R, Rodriguez GM. A ferritin mutant of Mycobacterium tuberculosis is highly susceptible to killing by antibiotics and is unable to establish a chronic infection in mice. Infection and Immunity. 2012;80:3650–3659. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  57. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. Journal of Biological Chemistry. 2001;276:7806–7810. [PubMed] [Google Scholar]
  58. Pearson MS, Bethony JM, Pickering DA, de Oliveira LM, Jariwala A, Santiago H, Miles AP, Zhan B, Jiang D, Ranjit N, et al. An enzymatically inactivated hemoglobinase from Necator americanus induces neutralizing antibodies against multiple hookworm species and protects dogs against heterologous hookworm infection. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2009;23:3007–3019. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  59. Peyssonnaux C, Zinkernagel AS, Datta V, Lauth X, Johnson RS, Nizet V. TLR4-dependent hepcidin expression by myeloid cells in response to bacterial pathogens. Blood. 2006;107:3727–3732. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  60. Pishchany G, McCoy AL, Torres VJ, Krause JC, Crowe JE, Jr, Fabry ME, Skaar EP. Specificity for human hemoglobin enhances Staphylococcus aureus infection. Cell Host Microbe. 2010;8:544–550. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  61. Posey JE, Gherardini FC. Lack of a role for iron in the Lyme disease pathogen. Science. 2000;288:1651–1653. [PubMed] [Google Scholar]
  62. Pramanik A, Stroeher UH, Krejci J, Standish AJ, Bohn E, Paton JC, Autenrieth IB, Braun V. Albomycin is an effective antibiotic, as exemplified with Yersinia enterocolitica and Streptococcus pneumoniae. International Journal of Medical Microbiology: IJMM. 2007;297:459–469. [PubMed] [Google Scholar]
  63. Raffatellu M, George MD, Akiyama Y, Hornsby MJ, Nuccio SP, Paixao TA, Butler BP, Chu H, Santos RL, Berger T, et al. Lipocalin-2 resistance confers an advantage to Salmonella enterica serotype Typhimurium for growth and survival in the inflamed intestine. Cell Host & Microbe. 2009;5:476–486. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  64. Ratledge C, Brown KA. Inhibition of mycobactin formation in Mycobacterium smegmatis by p-aminosalicylate. A new proposal for the mode of action of p-aminosalicylate. The American review of respiratory disease. 1972;106:774–776. [PubMed] [Google Scholar]
  65. Reniere ML, Skaar EP. Staphylococcus aureus haem oxygenases are differentially regulated by iron and haem. Molecular Microbiology. 2008;69:1304–1315. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  66. Reniere ML, Ukpabi GN, Harry SR, Stec DF, Krull R, Wright DW, Bachmann BO, Murphy ME, Skaar EP. The IsdG-family of haem oxygenases degrades haem to a novel chromophore. Molecular Microbiology. 2010;75:1529–1538. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  67. Schrettl M, Bignell E, Kragl C, Sabiha Y, Loss O, Eisendle M, Wallner A, Arst HN, Jr, Haynes K, Haas H. Distinct roles for intra- and extracellular siderophores during Aspergillus fumigatus infection. PLoS Pathogens. 2007;3:1195–1207. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  68. Schrettl M, Haas H. Iron homeostasis--Achilles’ heel of Aspergillus fumigatus? Current Opinion in Microbiology. 2011;14:400–405. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  69. Schryvers AB, Morris LJ. Identification and characterization of the transferrin receptor from Neisseria meningitidis. Molecular Microbiology. 1988;2:281–288. [PubMed] [Google Scholar]
  70. Seixas E, Gozzelino R, Chora A, Ferreira A, Silva G, Larsen R, Rebelo S, Penido C, Smith NR, Coutinho A, et al. Heme oxygenase-1 affords protection against noncerebral forms of severe malaria. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106:15837–15842. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  71. Shio MT, Kassa FA, Bellemare MJ, Olivier M. Innate inflammatory response to the malarial pigment hemozoin. Microbes and Infection. 2010;12:889–899. [PubMed] [Google Scholar]
  72. Skaar EP, Gaspar AH, Schneewind O. IsdG and IsdI, heme-degrading enzymes in the cytoplasm of Staphylococcus aureus. The Journal of Biological Chemistry. 2004a;279:436–443. [PubMed] [Google Scholar]
  73. Skaar EP, Gaspar AH, Schneewind O. Bacillus anthracis IsdG, a heme-degrading monooxygenase. Journal of Bacteriology. 2006;188:1071–1080. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  74. Skaar EP, Humayun M, Bae T, DeBord KL, Schneewind O. Iron-source preference of Staphylococcus aureus infections. Science. 2004b;305:1626–1628. [PubMed] [Google Scholar]
  75. Stauff DL, Bagaley D, Torres VJ, Joyce R, Anderson KL, Kuechenmeister L, Dunman PM, Skaar EP. Staphylococcus aureus HrtA is an ATPase required for protection against heme toxicity and prevention of a transcriptional heme stress response. Journal of Bacteriology. 2008;190:3588–3596. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  76. Stauff DL, Torres VJ, Skaar EP. Signaling and DNA-binding Activities of the Staphylococcus aureus HssR-HssS Two-component System Required for Heme Sensing. Journal of Biological Chemistry. 2007;282:26111–26121. [PubMed] [Google Scholar]
  77. Stranger-Jones YK, Bae T, Schneewind O. Vaccine assembly from surface proteins of Staphylococcus aureus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006;103:16942–16947. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  78. Tong Y, Guo M. Bacterial heme-transport proteins and their heme-coordination modes. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2009;481:1–15. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  79. Torres VJ, Pishchany G, Humayun M, Schneewind O, Skaar EP. Staphylococcus IsdB is a hemoglobin receptor required for hemeaureus iron utilization. Journal of Bacteriology. 2006;188:8421–8429. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  80. Torres VJ, Stauff DL, Pishchany G, Bezbradica JS, Gordy LE, Iturregui J, Anderson KL, Dunman PM, Joyce S, Skaar EP. A Staphylococcus aureus regulatory system that responds to host heme and modulates virulence. Cell Host Microbe. 2007;1:109–119. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  81. Tullius MV, Harmston CA, Owens CP, Chim N, Morse RP, McMath LM, Iniguez A, Kimmey JM, Sawaya MR, Whitelegge JP, et al. Discovery and characterization of a unique mycobacterial heme acquisition system. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011;108:5051–5056. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  82. van Crevel R, Parwati I, Sahiratmadja E, Marzuki S, Ottenhoff TH, Netea MG, van der Ven A, Nelwan RH, van der Meer JW, Alisjahbana B, et al. Infection with Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype strains is associated with polymorphisms in SLC11A1/NRAMP1 in Indonesian patients with tuberculosis. The Journal of Infectious Diseases. 2009;200:1671–1674. [PubMed] [Google Scholar]
  83. Van Zandt KE, Sow FB, Florence WC, Zwilling BS, Satoskar AR, Schlesinger LS, Lafuse WP. The iron export protein ferroportin 1 is differentially expressed in mouse macrophage populations and is present in the mycobacterial-containing phagosome. Journal of Leukococyte Biology. 2008;84:689–700. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  84. Velayudhan J, Castor M, Richardson A, Main-Hester KL, Fang FC. The role of ferritins in the physiology of Salmonella enterica sv. Typhimurium: a unique role for ferritin B in iron-sulphur cluster repair and virulence. Molecular Microbiology. 2007;63:1495–1507. [PubMed] [Google Scholar]
  85. Vidal S, Tremblay ML, Govoni G, Gauthier S, Sebastiani G, Malo D, Skamene E, Olivier M, Jothy S, Gros P. The Ity/Lsh/Bcg locus: natural resistance to infection with intracellular parasites is abrogated by disruption of the Nramp1 gene. The Journal of Experimental Medicine. 1995;182:655–666. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  86. Wakeman CA, Hammer ND, Stauff DL, Attia AS, Anzaldi LL, Dikalov SI, Calcutt MW, Skaar EP. Menaquinone biosynthesis potentiates haem toxicity in Staphylococcus aureus. Molecular Microbiology. 2012;86:1376–1392. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  87. Weiss G. Modification of iron regulation by the inflammatory response. Best practice & research Clinical haematology. 2005;18:183–201. [PubMed] [Google Scholar]
  88. Weissman Z, Shemer R, Conibear E, Kornitzer D. An endocytic mechanism for haemoglobin-iron acquisition in Candida albicans. Molecular Microbiology. 2008;69:201–217. [PubMed] [Google Scholar]
  89. Weissman Z, Shemer R, Kornitzer D. Deletion of the copper transporter CaCCC2 reveals two distinct pathways for iron acquisition in Candida albicans. Molecular Microbiology. 2002;44:1551–1560. [PubMed] [Google Scholar]
  90. Williamson AL, Lecchi P, Turk BE, Choe Y, Hotez PJ, McKerrow JH, Cantley LC, Sajid M, Craik CS, Loukas A. A multi-enzyme cascade of hemoglobin proteolysis in the intestine of blood-feeding hookworms. The Journal of Biological Chemistry. 2004;279:35950–35957. [PubMed] [Google Scholar]
  91. Zapotoczna M, Heilbronner S, Speziale P, Foster TJ. Iron-regulated surface determinant (Isd) proteins of Staphylococcus lugdunensis. Journal of Bacteriology. 2012;194:6453–6467. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  92. Zhao H, Konishi A, Fujita Y, Yagi M, Ohata K, Aoshi T, Itagaki S, Sato S, Narita H, Abdelgelil NH, et al. Lipocalin 2 bolsters innate and adaptive immune responses to blood-stage malaria infection by reinforcing host iron metabolism. Cell Host & Microbe. 2012;12:705–716. [PubMed] [Google Scholar]
  93. Zwilling BS, Kuhn DE, Wikoff L, Brown D, Lafuse W. Role of iron in Nramp1-mediated inhibition of mycobacterial growth. Infection and Immunity. 1999;67:1386–1392. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]


Yorumlar

Yorum Gönder