C282Y MUTASYONU VEBA VE HEMOKROMATOZİSTEN

C282Y MUTASYONU VEBA VE HEMOKROMATOZİSTEN

HEALTH

The Iron in Our Blood That Keeps and Kills Us
Kanımızdaki Demir; Bizi hem Tutan ve hem Öldüren

BRADLEY WERTHEIM

JANUARY 10, 2013

Makalesinden:

https://www.theatlantic.com/health/archive/2013/01/the-iron-in-our-blood-that-keeps-and-kills-us/266936/

--------------------------------------------------------------------------

Bir ambulans, Dr. Malcolm Casadaban'ı alıp, nefes darlığı ve üç günlük ateş, vücut ağrıları ve öksürük ile bir Chicago acil servisine gitti. On iki saat sonra kalp, ciğerler, böbrekler ve karaciğer ezici enfeksiyonun yükü altında kaldığı için öldü. Kanının bakteriyel kültürleri sonunda Yersinia pestis'in karakteristik bulgularını ortaya çıkardı. Her nasılsa, MIT ve Harvard tarafından eğitilmiş bilim insanları, Eylül 2009'da Chicago'daki Hyde Park'ta septikemik veba'dan (Kara Ölüm) öldüler.

Araştırmacılar kısa süre sonra Casadaban'ın bu organizma üzerine Chicago Üniversitesi'ndeki laboratuvarında çalıştığını öğrendiler, ancak bakterinin onu kültürleyen eli nasıl ısırdığını açıklayamadılar. Kariyeri boyunca “zamanımızın en yaratıcı ve etkili genetikçilerinden biri” olarak hatırlanan bilim ve hastalık anlayışımızı daha da ileri götürdü. Beklenmedik bir şekilde, bunu ölümde yapmaya devam ediyor.

Otopsi, Dr. Casadaban'ın bilmeden, organlarında toksik demir birikimine yol açan genetik bir hastalık olan kalıtsal hemokromatozisten acı çektiğini ortaya koydu. 

Eski bir DNA mutasyonunun modern bir tezahürü olan bu hastalık, bin yıl önce yaşayan tek bir bilinmeyen ataya kadar izlenebilir. Bu mutasyon onun (veya kendisinin), daha sonraki kuşaklarda aşırı demir yükü pahasına, beklenmedik şekilde yardımlı sağ kalımı düşük olan yiyeceklerden gelen demiri daha kolay emmesine izin verdi. Hastalığın kurucusu hakkında çok az şey biliyoruz, ancak genin bir kopyasını çocuklarına ve nihayetinde, kuzey Avrupa soyunun yaklaşık on kişisinden birine geçecek kadar uzun süre hayatta kaldığını biliyoruz.

Mutasyonun İrlanda, İngiliz ve Scandanavian mirasının şaşırtıcı frekansı ve tuhaf sevgisi, bilim insanlarına ve tarihçilerine atalarımızın dünyasının modern hastalık peyzajını nasıl şekillendirdiğini incelemek için eşsiz bir fırsat sunuyor. Araştırmacılar kalıcı bir biyohistorik bulmacayı çözmek için DNA analizine bakıyorlar: Hemokromatoz geni, doğal seleksiyonun beklenmedik bir sonucu olduğu için mi, yoksa diğer bölgelere yayılma zamanı çok az olan insan genomunda nispeten taze bir aksaklık olduğu için mi?

Bu hastalık geleneğinin dışında, bir atom, eski halkların asalarını, mağara adamı iştahı ve Kara Ölüm'ün olası bir mirasını içeren tıbbi ilerleme - ve belirsizlik - gibi bir hikaye ortaya çıkıyor. Casadaban'ın rezil bir mikropun elindeki trajik ölümü, hemokromatoz geninin yaygınlaştığı teorisini, sahiplerini vebadan koruduğu için zorluyor.

Dünyanın en yaygın genetik hastalıklarından birinin kökeni için yapılan bu araştırmada, evrimsel tıp alanında ortaya çıkan araştırmalar tür, tarihçemiz, gelişimimiz ve geleceğimiz hakkında yeni sorular ortaya koyuyor.

Elementler ilerledikçe demir, kararsız ve yaramaz bir arkadaştır. Hayat için gerekli, ancak itici, zorlayıcı ve tahribatsız dolaşmasına izin verildiğinde yıkıcı, insan dokularında muazzam bir mühendislik zorluğu yaratıyor.

Demir kolayca elektronları diğer elementlerle değiştirir. Oksijen taşınımı ve metabolizması için vazgeçilmez olan bu özellik, demir serbest radikal üreten - korunmamış elektron değişimlerine katılırsa - bu da hücrelere ve DNA'ya zarar veren ateşli ve özellikle sıcak kanlı bir bileşik ailesi olan hastalığa neden olabilir. Sonuç olarak, ilkel bakterilerden memelilere kadar demire bağlı tüm organizmalar, bu potansiyel olarak zehirli yükleri güvenli bir şekilde taşımak ve depolamak için büyük uzunluklara gider. Normal şartlar altında, titizlikle koordine edilen bu sistem güzel çalışıyor. Bununla birlikte, ortalamadan daha fazla demir emenlerde, ilave akı sonunda bu taşıma ve depolama sistemine baskı yapar. Sonunda, haydut demir ustalarından kaçar ve kimyasal yaramazlık yapar.

Drama eğilimi olmasına rağmen, hayatımızı bu metale borçluyuz. Aslında, insanın evrimi boyunca değeri ve kıtlığı, vücudun buna tutunma bencilce eğilimine yansıyabilir. Böbrekler ve bağırsaklar sodyum, potasyum, kalsiyum ve magnezyumdan çok daha az düşkündür, çünkü bu metalleri fazla miktarda biriktiğinde kolayca çıkarabiliriz. Demirden kurtulmamız için böyle bir yolumuz yok. Bazıları bunun, kasaptan gelen etin veya hastaneden alınan kanın kısa bir araba yolculuğu olmadığı eski bir dünyaya uyarlanabileceğini düşünüyor.

1865 yılında, Dr. Armand Trosseau, cildin bronzlaşmasının, sirozun ve diyabetin tuhaf üçlüsünü içeren önceden tanınmayan bir hastalığı tanımladı. Fransız bir internist olan Dr. Trosseau efsanevi bir teşhis uzmanı ve eğitimciydi. Adı hemokromatozis bu ilk vaka için olmasa da, modern tıp öğrencilerine tanıdık kalır. Daha meşhur Trosseau sendromuyla, gizlenen gastrointestinal kanserli hastalarda bulunan bir kan pıhtılaşma bozukluğu ile ilişkilidir. Hemokromatoz konusunda ilk dersi verdikten kısa bir süre sonra Dr. Trosseau, sol bacağında ağrılı, soluk, iltihaplı bir döküntü keşfetti ve altta yatan bir kan pıhtısını haber verdi. İronik olarak, kendi adını taşıyan sendromunun çok flegmasia alba dolens oldu. Bundan kısa bir süre sonra, mide kanserine yenik düştü - uygunsuz pıhtılaşma sendromu adını verdi, teşhis etti ve acı çekti. Aşırı demir yükünü inceleyen ilk doktor için ironik bir son.

Yirmi yıl sonra, Alman patolog Dr. Friedrich Daniel von Recklinghausen, gizemli "bronz diyabet" ten ölen bir dizi hastayı otopsiye aldı. Bıyıklı, gözlüklü ve zarif papyonlu - akademik bir patologun özü, 19. ya da 21. yüzyılda - bazı dokuların demir birikintileriyle zengin bir şekilde yüklendiğini ve hemokromatoz hastalığına isim vermesini sağladığını takdir etti. 423px-Friedrich_Daniel_von_Recklinghausen.jpgDr. Friedrich Daniel von Recklinghausen [Wikimedia Commons] Artık karaciğer, pankreas ve cilt değil, neredeyse her organ sisteminde kontrolsüz demir emilim zehirinin yıllarca olduğunu anlıyoruz. Hekimin zorluğu, orta yaş veya daha yaşlı kişilerde yorgunluk, artrit veya erektil disfonksiyonu içerebilen hemokromatozisin başlangıç semptomlarını, organ yetmezliğinin geri dönüşümsüz sonuçlarının ortaya çıkmasından önce, ortak, ilgisiz taklitçilerden ayırt etmektir. masif kanama, ezici enfeksiyon, diyabetik krizler, karaciğer yetmezliği veya kanser.

Ancak, bu sonuçlar önlenebilir niteliktedir. Hızlı tanı ve tedavi ile hemokromatoz hastaları normal bir ömre sahip olabilir. Çözüm basit, ucuz ve berber cerrahının kalıntısı: kan alma.

Terapötik flebotominin modern pratiği, fazla demir atmamamızı engeller. Her 500 mililitre tam kan, kabaca 16 onsluk bir soda şişesinde, 250 miligrama kadar demir içerir. Hastalar genellikle haftada bir ya da iki haftada bir flebotomi seansıyla başlar; demir seviyelerini normalleştirmek bir yıldan fazla zaman alabilir. Bakım tedavisi için her yıl birkaç kez geri dönmeleri gerekir, çünkü ince bağırsakları inatla ekstra demir emmeye devam eder.

Trosseau'nun ilk raporundan yaklaşık 150 yıl sonra, araştırmacılar genetik suçluyu tanımladı: protein zincirinin 282. pozisyonunda (sistinin biyokimyacılar tarafından kısaltılmış bir mutasyonu) hedeflenen sistein yerine bir tirozin molekülünü kodlayan mutasyona uğramış bir HFE geni.

Bu mutasyonun nihayetinde hemokromatozise nasıl sebep olduğunu hala araştırıyoruz. Bir heterozigot veya C282Y mutasyonunun tek bir kopyasının taşıyıcısı, çoğundan biraz daha fazla demir emecektir. Bununla birlikte, hasta hastalığın gelişmesi için yeterince demir emmez, çünkü genin iki hatalı kopyası gereklidir. Etkilenen bireyler, Anneden mutasyona uğramış bir HFE genini ve Baba'dan mutasyona uğramış bir başka geni miras almalıdır. Fakat garip bir şekilde, tüm homozigotlar ya da iki kusurlu kopyası olmayanlar hastalığı gösterecektir. Bilinmeyen nedenlerden ötürü, erkeklerin sadece yüzde 28'i ve kadın homozigotlarının yüzde 1'i hiç belirti veya organ hasarı meydana getirecektir. Adet kanaması ve doğum nedeniyle oluşan demir kaybı, bu cinsiyet uyuşmazlığının bir kısmını açıklayabilir, ancak ne yazık ki şu anda kimin komplikasyon geliştireceğini tahmin etmenin bir yolu yoktur.

Malcolm Casadaban (12 Ağustos 1949 - 13 Eylül 2009) Chicago Üniversitesinde Moleküler Genetik ve Hücre Biyolojisi ve Mikrobiyoloji Doçenti olarak görev yaptı. Casadaban, vebaya neden olan bir bakteri olan ve zayıflatılmış bir Yersinia pestis suşuna maruz kaldıktan sonra, laboratuvarın tesadüfi bir şekilde maruz kalmasından sonra öldü.

1980'de Marcel Simon, mutasyonun batıya göç ettiklerinde mutasyonu İrlanda, İngiltere, Fransa ve İberya'daki yerleşimlere taşıyan merkezi bir Avrupa popülasyonunda ortaya çıktığını önerdi. Bu da, kalıtsal aşırı demir yükünün günümüzdeki nüfus dağılımını açıklıyor gibi görünüyor. Bununla birlikte, kuzey Atlantik kıyıları ve Scandanavia boyunca benzer yaygınlığı, yakın zamanda başka bir gruba başka bir menşe popülasyonu önermek için yol açtı: Vikingler.

Dr. Casadaban, organlarında toksik bir demir birikimine yol açan genetik bir hastalık olan kalıtsal hemokromatozis'ten habersizce acı çekti.

Bu mutasyon onun (veya kendisinin) daha sonraki nesillerde muhtemelen aşırı demir yükü pahasına, zayıf zamanlarda beklenmedik bir şekilde hayatta kalma şansına sahip olabilecek yiyeceklerden gelen demiri daha kolay emmesine izin verdi.

Casadaban'ın kötü şöhretli bir mikropun elindeki trajik ölümü, hemokromatoz geninin yaygınlaştığı teorisini, sahiplerini vebadan koruduğu için zorluyor.

DR. Casabadan kalıtsal hemokromatoz hastası idi.

Bu gen evrilmiş zamanında, insanlar yeterli besine ulaşamazken yaşamlarına devam edebilmek için gerekli vitaminleri mineralleri tutmak zorunda..

Diğer mineralleri tutmak kolayken bu durum demir için oldukça zormuş, ama insanların da var olan demiri korumaları gerekiyor bu nedenle bu gen evrilmiş…

Eski Avrupa'daki demir kıtlığı, popülasyonumuzu hemokromatoz geni ile istemeden zenginleştirmiş olabilir.

Bu genin aktif olması çevredeki demir eksikliği insanlarda demirin az olması bu nedenle insanların var olan demiri vücutta tutmak istemesi

Hemochromatosis geni bu nedenle yayılıyor.

C282Y mutasyonu demir emilimini arttırır ve istemeden bu tehdide karşı korunmuş taşıyıcıları olabilir.

Dr.Sharon Moalem, mutasyonun veba sağ kalımını iyileştirdiğini ileri sürmektedir.

İlginç bir şekilde, 1956'da Jackson ve Burrows, belirli bir demir toplama mekanizmasına sahip olmayan bir Yersinia pestis suşunun fareler için çok daha az ölümcül olduğunu gösterdi. Bununla birlikte, enfekte olmuş farelere tamamlayıcı demir enjekte edildiğinde bakteri ısırmasını tekrar kazandı.

Bu mutasyon faydalı iken zamanla zararlı hale gelmiş neden çünkü bakteriler ve diğer hastalık etkeni mantarlar vs demire ihtiyaç duyuyorlar patojen özellik kazanmak için özellikle vücudunda demir fazlası olanlar için…Bu durum hastalık etkeni mantarlar vs. için iyi bir durum…

Ama hastalık yapıyorlar ve zamanla insanlar ölüyor,böyle olunca bu mutasyonun yüzdesi giderek azalıyor..

Mesela veba mikrobu da fazla demir ortamını seviyor…

Veba fazla demiri sevdiğinden dolayı ne oluyor bu seferde iron overload insanlar ölmeye başlıyor ve genin yüzdesi giderek azalıyor….

Şimdi ise kalıtsal olarak aktardıysan yani gen taşındıysa doktor Kasadaban’da olduğu gibi,

homozigot veya heterozigot olsan bile demek ki baskın bir gen olduğu ortaya çıkıyor.

Kazara vücuduna giren bakteri üç gün içinde adamı öldürüyor….

Mutasyonu taşıyan tüm insanlar, yaşları yavaşça Avrupa'ya ve nihayetinde Amerika'ya dağılmış olan büyük ve nispeten korunaklı geniş bir aileye aittir

Ancak, merak uyandırıcı olsa da, bu argüman asılsız ve biraz da vebalığın demir tadıyla tutarsız. Aslında, bu patojen, konakçı hücrelere bulaştırmak için kendi kabiliyetini arttırmak için aslında kurbanının mağazalarından demir çekiyor. İlginç bir şekilde, 1956'da Jackson ve Burrows, belirli bir demir toplama mekanizmasına sahip olmayan bir Yersinia pestis suşunun fareler için çok daha az ölümcül olduğunu gösterdi. Bununla birlikte, enfekte olmuş farelere tamamlayıcı demir enjekte edildiğinde bakteri ısırmasını tekrar kazandı. Bu çizgiler boyunca, yüksek demir depoları olan hastaların veba enfeksiyonuna karşı daha savunmasız oldukları görünebilir

# Hemakromatosizi 

Vücudunuzda gereğinden fazla demirin biriktiği bir hastalıktır (demir yüklenmesi).