Y kromozomunun hastalıkta cinsiyet farklılıklarındaki rolleri

PNAS'ta Krementsov; Erkek bir fareyseniz ve grip olursanız, hastalığınızın şiddetinin sahip olduğunuz Y kromozomunun (ChrY) türüne bağlı olabileceği araştırması.
Bu çalışmada, farklı fare suşlarından türetilmiş çok sayıda farklı ChrY versiyonunun aynı genetik arka plana yetiştirildiği konsomik ChrY fare suşlarına influenza A virüsü verildi.

Bu yöntem, otozomları ve X kromozomunu (ChrX) sabit tutarken ChrY'nin bileşimini değiştirir, bu nedenle influenza patogenezindeki herhangi bir fark, farklı ChrY'ler tarafından kodlanan fonksiyonel farklılıkları ortaya çıkarır.
ChrY tipi enfekte akciğerdeki γδ T hücrelerinin sıklığını ve IL-17 üretimini etkiler. Krementsov ve diğ. rapor, bazı ChrY genetik elementlerinin enflamatuar immün yanıtları ve enfeksiyöz bir hastalığın patogenezini düzenlediği konusunda emin bir sonuca yol açmaktadır. Bu raporlar kısmen önemlidir, çünkü bağışıklıktaki cinsiyet farklılıklarına dayanırlar, ancak aynı zamanda ChrY ve ortağı ChrX'i daha genel bir anlayış için de etkileri vardır.
Daha fazla çalışma şüphesiz bağışıklığı etkileyen belirli ChrY elementlerini arayacaktır. ChrX, bağışıklık fonksiyonunu düzenleyen birçok gen içermesine rağmen, yakın zamana kadar bağışıklık fonksiyonu da dahil olmak üzere özellikleri kontrol eden ChrY elementlerini bulma konusunda kötümser olabilir.

CİNSEL DENGEYE KARŞI CİNSİYET FARKLILIKLARI
Kritik bir soru, Krementsov ve ark. Çalışması;
Bağışıklık ve otoimmün hastalıklarda cinsiyet farklılıklarının büyük olduğunu göstermektedir, kısmen ChrY'nin erkeklere özgü bir etkisi ile açıklanmaktadır.
Cinsiyet farklılıklarının nedenlerini keşfetmek önemlidir, çünkü bir cinsiyet genellikle enfeksiyon veya otoimmün hastalıktan daha fazla etkilenir, yani diğer cinsiyet, tedavi için yararlı hedefler olabilecek endojen cinsiyete dayalı önyargı mekanizmaları ile korunur.
Cinsiyet farklılıkları üzerine yapılan çoğu araştırma, gonadal hormonların farklılaştırıcı etkilerini anlamaya adanmıştır, çünkü hormonlar güçlü, manipüle edilmesi kolaydır ve klasik olarak gonadların dışındaki cinsiyet farklılıklarının tek nedeni olduğu düşünülmektedir . Gerçekten de, kanıtlar gonadal hormon seviyelerinin otoimmüniteyi ve bulaşıcı hastalıkların seyrini değiştirdiği fikrini desteklemektedir.
 Gonadal hormonların bağışıklık sisteminde cinsiyet farklılıklarına neden olması ve enfeksiyon ve iltihaplanmaya yanıt olarak bir rol bulunması, ChrX ve ChrY'nin (“cinsiyet kromozom etkileri”) doğrudan cinsiyete ağırlık verme etkilerini dışlamaz.
ChrY erkekleri kadınlardan farklı kılar. ChrY, testis hormonlarının gelişmesine ve salgılamasına neden olan Sry genini içerir.

Testis hormonları, XX kadınlarda ChrY ve Sry yokluğunda gelişen yumurtalık hormonlarına göre etkilerinde önemli ölçüde farklılık gösterir . Bu nedenle ChrY, şu anda fizyoloji ve hastalıktaki cinsiyet farklılıklarının çoğunun kökü olduğunu düşündüğümüz gonadal hormonların etkilerinde yaşam boyu cinsiyet farklılıkları oluşturarak erkeksi hale getirmektedir . Buna ek olarak, Sry gonadların dışında erkeklere özgü işlevlere sahiptir . ChrY tamamen bir erkeklikçiyse, Krementsov ve ark. çalışma  erkeklik etkisinin influenza enfeksiyonuna yanıt olarak cinsiyet farklılıklarına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Bununla birlikte, ChrY ayrıca ChrX'in etkilerini dengeleyen ve iki cinsiyeti daha benzer yapan “dengeleyici” işlevlere sahiptir.
ChrX ve ChrY, 180 Million yıl önce var olan bir çift antik otozomdan evrimleşti.
Ortaya çıkması Sry bu otozomal birinde ChrX (dejeneratif ChrY olaylar ve büyük telafi bir dizi değişiklik başlatılan. ChrY, orijinal genlerinin çoğunu ve hem ChrX hem de ChrY'ye daha yakın zamanda eklenen genleri kaybetti.
Bu, kalan ChrX genlerini, genomun geri kalanına göre, erkeklerde (1X) kadınlara (2X) karşı dengede bırakmıştır. Telafi etmek için, dişiler ChrX ifadesini erkek aralığına getirmek için hücrelerindeki iki ChrX'den birini kapatır ve her iki cinsiyet de ChrX ifadesini otozom seviyesine kadar düzenler.
 Bununla birlikte, bazı X genleri X inaktivasyonundan kaçar ve XX hücrelerinde iki doz ve XY hücrelerinde bir doz olarak ifade edilir. Birkaç X kaçış geni için, en azından ChrY, inaktivasyondan kaçan bazı X genlerine çok benzer olan dozaj dengeleyici genleri koruyarak dengeleyici rolünü oynar.
Bu benzer XY gen çiftleri, her ikisinin de evrimleştiği eski otozomal genlerin ortologlarıdır ve işlevlerinde örtüşürler . Dişiler X genlerinin iki kopyasını ifade ederken, erkekler bir X ve bir Y kopyasını ifade ederek bir miktar denge sağlar. Bu nedenle ChrY, normalde sadece dişi genomu tarafından gerçekleştirildiği düşünülen bir iş olan dozaj telafisine katılır. ChrY'de dozaj telafisi, erkekleri dişilleştirici rolünün tam tersi, dişiler gibi yapar. Dengeleyici ChrY genleri muhtemelen erkeklerde ikinci bir ChrX eksikliğini telafi eder .
Dengeleyici fonksiyonlarının bir başka örneği ChrX ve ChrY'nin sıkı birlikte-dönüşümünde gösterilmiştir . Günümüz fare ChrY'sinin% 95'inden fazlası, ChrY ve ChrX'in atalarının otozomal öncüllerinde bulunmayan sadece üç gen ailesinin tekrarlarını içeren amplikonik genlerden oluşur .
 Bu genlerin ChrY üzerindeki evrimsel kopyalanması, ChrX üzerindeki amplifikasyonları ile eşleştirilir. Amplikonik genlerin büyük genişlemesi, bir sürücünün bir cinsiyet kromozomunda ortaya çıktığı ve bu cinsiyet kromozomunun diğerine göre kalıtımını desteklediği mayotik tahrik ile açıklanmaktadır . Bir cinsiyet kromozomundaki bir sürücü, diğer cinsiyet kromozomunda bir baskılayıcının ortaya çıkmasını destekleyen karşılıklı seçim basınçları oluşturur. Sürücü ve baskılayıcı dozaj duyarlıysa, her biri baskın hale gelir ve daha sonra birbirlerinin ardışık çoğaltma dalgalarında birbiri tarafından karşılanır. Bu nedenle, ChrY'nin% 95'i, ChrX'in etkilerini en azından erkek mikrop çizgisinde dengelemek ve dengelemek için hareket ederek iki kromozomu daha benzer hale getirir.
Krementsov ve ark. ( 1), ChrY'nin farklı derecelerde erkeklik fonksiyonları için ChrY'nin kanıtlarının değişken etkileri nelerdir? Yoksa, ayrı ayrı gelişen fare popülasyonlarında (daha fazla cinsel eşitliğe neden olan) ChrY ve ChrX arasındaki dengenin, ChrY suşu ChrX ve otozomlarla eşleşmediğinde bozulduğunun kanıtı mıdır? Benim görüşüme göre, her ikisi de muhtemeldir ve jüri, consomic ChrY suşlarındaki spesifik etkiler için dışarı çıktı. Fare popülasyonları son 0.5-1.0 My'lık üzerinde ayrıldığı gibi , her bir popülasyondaki ayrı ChrY mutasyonları, XY dengesini korumak için ChrX ve genomun geri kalanındaki adaptif değişiklikleri tercih eden seçim basınçlarına yol açmış olabilir. Başka bir deyişle, bağışıklık veya diğer fizyolojik fonksiyonlarda erkekleri ve dişileri benzer tutmak için seçim baskısıdır.
Her iki cinsiyette de önemli olan ChrY gen fonksiyonunu ChrX gen fonksiyonuyla farklı fare popülasyonlarında farklı şekilde eşleştirmek için ameliyat olmuş olabilir. Kendilenmiş suşların üremesi bu eşleşmeyi desteklemiş veya zayıflatmış olabilir.
XY etkilerini dengelemenin açıklayıcı bir örneği, vücut ağırlığı ve adipozite üzerindeki cinsiyet kromozomu etkilerinin incelenmesinden gelir. Bir XO faresine bir ChrY eklemek, bir fare suşunda ( 26 ) vücut ağırlığını ve yağlanmayı arttırır ve ChrY'nin etkisi ChrX'inki tarafından taklit edilir; XX ve XY fareleri benzerdir, ancak her biri XO'dan farklıdır. Bu durumda, ikinci bir cinsiyet kromozomu, ChrX veya ChrY, fenotipi aynı şekilde etkiler, bu da ChrY'nin ikinci bir ChrX eksikliğinin zararlı etkilerini önlediğini gösterir. Bununla birlikte, başka bir suşta, XO'ya ikinci bir ChrX eklemek vücut ağırlığını / yağlanmayı arttırır, ancak bir ChrY eklemek yapmaz . Dolayısıyla, erkek ve dişi fareleri az çok benzer hale getirebilen ChrX ve ChrY'nin dengeleme veya dengesiz etkileri suşa bağımlıdır. ChrX ve ChrY'nin dengeleyici etkilerinin değişken olması muhtemeldir. Cinsel eşitlik tercih edilirse, seçim basınçları iki kromozomu daha benzer hale getirecektir. Cinsiyet farklılıkları tercih edildiğinde, iki kromozom dengeden çıkar. XY dengesi gelip gidebilir, cinsiyet farklılıkları üretebilir veya azaltabilir. Bu bakış açısından, ChrY  ' in değişken bir etkisi, ChrX sekansındaki varyasyonun cinsiyet farklılıklarını da üreteceği veya azaltacağı tahminine yol açar.
Bağışıklık ve otoimmün hastalık çalışmaları için, consomic ChrY suşlarının büyüleyici kullanımı  ChrY'yi cinsiyet farklılıkları yaratabilen veya dengeleyebilecek bir faktör kaynağı olarak haritaya koyar. Bu heyecan verici çalışmalar, düşünce için çok fazla yiyecek sağlar ve bağışıklığı etkileyen ChrY ve ChrX faktörlerini bulmak için gelecekteki çalışmaları rasyonelleştirir.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5393195/  sayfasından alıntıdır.
Yazar NIH Grants HD076125, HL131182 ve DK083561 tarafından desteklenmektedir .

Devam edelim;
Y kromozomunun (MSY) erkeğe özgü bölgesi, genomun en çok keşfedilmemiş bölgelerinden biri olmaya devam etmektedir. MSY'nin genetik varyantlarının erkeklerin koroner arter hastalığı (KAH) ve ateroskleroza duyarlılığını nasıl etkilediğini araştırmaya çalıştık.
MSY haplogrupları (haplogroup I1), CAD ile ilişkili çok sayıda hücrede düzenleyici kromatin varyantları için zenginleştirilmiştir ve kısmen UTY yoluyla transkriptomun proatrosklerotik yeniden programlanması yoluyla kardiyovasküler riski arttırır.
Önemli;
• Y kromozom haplogrup I1, artmış koroner arter hastalığı riski ile ilişkilidir.
• Haplogroup I1'e özgü genetik varyantlar, koroner arter hastalığı ile ilgili hücrelerden ve dokulardan epigenomlardaki transkripsiyon başlangıç bölgesi ve güçlendirici kromatin durumları ile örtüşmede bir zenginleşme gösterir.
• Aterosklerozun hem erken hem de geç evrelerinde yer alan genleri, babalardan haplogrup I1'i miras alan erkeklerde rahatsız eden gen ekspresyon yollarını belirledik.
• Y kromozom genlerinden birinin (UTY) ekspresyonu, haplogrup I1 olan erkeklerden alınan kan örneklerinde diğer haplogruplara sahip olanlara kıyasla azalır.
• UTY ekspresyonunda deneysel azalma, ateroskleroz ile ilişkili gen ekspresyon yollarının bozulmasına ve indüklenen makrofajlarda CD80 ve CD83 kostimülatör proteinlerinin bolluğunda önemli bir azalmaya yol açar.

Babalardan oğullara DNA'nın bölünmez bir parçası olarak iletilen Y kromozomunun (MSY) erkeklere özgü bölgesi, insan Y kromozomunun tüm uzunluğunun% 95'ini oluşturur. Her iki cinsiyet kromozomunun 300 milyon yıl önce bir çift otozomdan sapması nedeniyle, MSY'nin gen içeriği önemli ölçüde azalmıştır ve Y şimdi en düşük gen içeriğine sahip en küçük kromozomlardan biridir. Bununla birlikte, son çalışmalar, memeli evriminin, erkek canlılığı ve hayatta kalması için belirgin önemi nedeniyle MSY'de en azından bir avuç yaygın olarak ifade edilen geni sabitlediğini ortaya koymuştur.
MSY, genetik materyali genomun başka herhangi bir elementiyle rutin olarak yeniden birleştirmez veya değiştirmez. Haploid doğası nedeniyle, MSY rutin olarak genom çapında ilişki çalışmalarından hariç tutulur.Sonuç olarak, insan Y kromozomundaki genetik varyasyonun erkek sağlığına ve hastalığa yatkınlığa nasıl katkıda bulunduğuna dair bilgi. Önceki MSY analizimiz, ortak Avrupa soylarından biri olan haplogrup I'in, diğer haplogruplarla karşılaştırıldığında artmış koroner arter hastalığı (KAH) riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu ilişki geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsızdır. insan makrofajlarının geniş kapsamlı analizi, haplogrup I ve diğer MSY soyları arasında diferansiyel ekspresyon gösteren otozomal gen setlerinin çoğunun bağışıklık ve enflamatuar yollarla eşlendiğini ortaya koymuştur. Toplu olarak, bu veriler MSY'nin muhtemelen muhtemelen modülasyonu yoluyla CAD'ye duyarlılığı düzenlediğini göstermektedir. bağışıklık tepkisi. Bu, deneysel hayvan modellerinden ve Y kromozomundaki genetik varyasyonun erkek sağlığında önemli bir rol oynadığını gösteren insan çalışmalarından genişleyen bir kanıt grubuna katkıda bulunur.

Burada, 129 133 Y kromozomlarının filogenetik analizi ile MSY soylarından biri (haplogroup I1) ve CAD arasında yeni bir ilişki ortaya çıkarıyoruz. MSY'nin DNA sekanslaması ile 21 epigenom boyunca kromatin durumunun analizi yoluyla, ayrıca Y kromozomunun bu baba soyunun, hücrelerde ve ateroskleroz ile ilgili dokularda gen ekspresyonu üzerinde fonksiyonel bir etkiye sahip genetik varyantlar için zenginleştirildiğini gösteririz. CAD ile ilgili dokulardaki transkriptom çapında analizlerimiz, haplogrup I1 taşıyıcılarının aterosklerozdaki rolleri ile bilinen çeşitli yollarda gen ifadesinde değişiklikler gösterdiğini göstermektedir - bağışıklık, viral enfeksiyona yanıt, enerji ve lipit metabolizması, pıhtılaşma ve hemostaz. hücre dışı yeniden modelleme olarak. Son olarak, çalışmalarımız, insan makrofajlarındaki deneysel olarak azaltılmış ekspresyonu, hap ve grup I 1'in genetik kontrolü altındakileri kısmen kopyalayan genlerin ve yolların ekspresyonunda değişikliklere yol açan tek bir MSY genini içermektedir.

Verilerimiz, UTY'nin Y kromozomunun insan transkriptomu üzerindeki etkilerinden en azından bazılarına aracılık edebileceğini düşündürmektedir. Küçük bir histo-uyumluluk antijeni olarak, UTY, bağışıklık tepkisinin düzenlenmesine iyi bilinen bir katkıdır. Ayrıca UTY'nin, antijen işleme ve sunumuna katkılar yoluyla viral enfeksiyonlara konakçı yanıtına dahil olabileceğini ortaya koymaktadır.Bu amaçla, baskınlık I1 ile ilişkili ve UTY ile ilişkili yollar arasındaki örtüşmedeki bağışıklığın belki de şaşırtıcı olmaması. UTY'nin insan bağışıklığındaki rolü, histon olarak işlevinden ne ölçüde etkilenir? H3K27me3 demetilaz kurulmaya devam eder.

Bağışıklık hücrelerinde bol miktarda bulunan H3K27me3, gen ekspresyonuna baskılayıcı olarak kabul edilir ve H3K27 demetilazlar, baskıcı histonu kaldırarak transkripsiyonu teşvik eder. UTY, X-kromozom gametolog (UTX) ile karşılaştırıldığında bir miktar azalmış demetilaz aktivitesi gösterir, fakat aynı zamanda ek demetilazdan bağımsız kromatin yeniden şekillendirme aktiviteleri sergiler. Bu veriler, UTY'nin gen ekspresyon programlarını ve bağışıklık ile ilgili süreçleri etkileyebileceğini, ve ateroskleroz ile ilişkili hücrelerdeki down regülasyonu, gözlenen haplogrup I1 ile ilişkili moleküler ve klinik belirtilerin en azından bir kısmının gelişmesine katkıda bulunabilir.

Özetle, 129 133 Y kromozomun bugüne kadarki en büyük genetik birliktelik analizinde, MSY'nin ortak bir Kuzey Avrupa soyunun (haplogrup I1) çoklu transkripsiyonel aktif varyantlar için zenginleştirildiğini ve transkriptomun proatrosklerotik yeniden programlanması yoluyla kardiyovasküler riski artırdığını gösteriyoruz. CAD ile anahtar önem taşıyan çeşitli dokularda. Verilerimiz ayrıca bu değişikliklerin en azından bir kısmına UTY'nin aşağı regülasyonunun aracılık edebileceğini düşündürmektedir. Bu veriler, MSY'nin erkeklerin kardiyovasküler sağlığı ve hastalığı üzerindeki güçlü pleiotropizmini aydınlatır.

Standart Dışı Kısaltmalar ve Kısaltmalar
CAD koroner arter hastalığı
GSEA gen seti zenginleştirme metodolojisi
GTEx Genotip-Doku İfadesi
ISOGG Uluslararası Genetik Şecere Topluluğu Y kromozomunun
MSY erkeklere özgü bölgesi Kalite kontrol kalite kontrolü
SNP tek nükleotid polimorfizmi
STAGE Stockholm Ateroskleroz Gen İfadesi
Tss transkripsiyon başlangıç sitesi
UTY her yerde transkripsiyonlu tetratricopeptid tekrarı içeren, Y bağlantılı

Yukarıdaki, yazı;
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.119.312405  ‘de alıntıdır.

Think Tank,
Kaburgaadam